炔雌醇環丙孕酮和二甲雙胍聯合對改善多囊卵巢綜合征患者代謝指標的Meta分析

高桂榮，董瑩

（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院內分泌科，上海 200127）

炔雌醇環丙孕酮和二甲雙胍聯合對改善多囊卵巢綜合征患者代謝指標的Meta分析

高桂榮，董瑩

（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院內分泌科，上海 200127）

目的綜合評價炔雌醇環丙孕酮（達英-35）及其與二甲雙胍聯合應用對多囊卵巢綜合征（PCOS）患者代謝指標的影響。方法在PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等相關數據庫，對2001年至2013年的中英文文獻進行檢索。納入的研究包括達英-35單用組及達英-35與二甲雙胍聯用組，對納入研究的質量進行評價，用Revman4.2.10軟件進行Meta分析。結果共納入19項臨床試驗，包括1 385例PCOS患者。其方法學質量的Jadad評分均≥3分。薈萃分析結果顯示：（1）激素指標：與單用達英-35組比較，聯用組卵泡刺激素（FSH）差異無統計學意義；黃體生成素（LH）、睪酮（T）均明顯降低，差異有統計學意義。（2）脂代謝指標：與單用達英-35組比較，聯用組低密度脂蛋白（LDL）差異和高密度脂蛋白（HDL）均差異無統計學意義；總膽固醇（TC）、總三酰甘油（TG）均有所降低，差異有統計學意義。（3）胰島素指標：單用達英-35組與聯用組空腹血糖（FBG）差異無統計學意義；但聯用組空腹胰島素（FIns）明顯降低，差異有統計學意義。結論聯合用藥較達英-35單藥治療能更有效地糾正PCOS患者的代謝紊亂，改善胰島素抵抗。

多囊卵巢綜合征；二甲雙胍；炔雌醇；環丙孕酮；Meta分析

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女常見的一種多因素相互影響導致的以月經失調，多毛，痤瘡，肥胖，排卵障礙為特征的綜合征，多起于青春期。最早是在1935年由Stein和Leventhal描述的［1］。其診斷標準不一，但2003年制定的鹿特丹標準是被中華醫學會婦產科分會推薦使用的［2］。PCOS常見的病理特征是稀發排卵或無排卵伴有不同程度的高雄激素血癥，高胰島素血癥及脂代謝異常［3］。胰島素增敏劑二甲雙胍和避孕藥達英-35分別通過不同的機制緩解PCOS的癥狀。本研究旨在運用Meta分析方法，系統評價達英-35和二甲雙胍聯用與單用炔雌醇環丙孕酮（達英-35）在PCOS患者中對激素、脂代謝及胰島素的影響，為臨床提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 英文檢索式：metformin AND（Diane-35 OR Ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets）AND（PCOSOR polycystic ovary syndrome），中文檢索式：二甲雙胍AND（達英-35 OR炔雌醇環丙孕酮片）AND多囊卵巢綜合征為關鍵詞，檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等相關數據庫2001年至2013年收錄的關于達英-35和二甲雙胍聯用對PCOS療效的中英文文獻。

1.2 文獻納入標準 ①納入的研究包括達英-35組及達英-35和二甲雙胍聯用組，采用隨機方法分配對象，結果判定無論是否采用盲法。②各文獻對疾病的診斷標準為鹿特丹標準及其他相關標準。③評價指標為激素指標卵泡刺激素（FSH），黃體生成素（LH），睪酮（T）；脂代謝指標總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、；胰島素指標空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FIns）；這些指標中的3個及其以上。④文獻報道數據完整，試驗組和對照組觀察例數明確。⑤排除對特定群體PCOS的研究如青春期，胰島素抵抗，不孕等；。

1.3 統計學處理 Meta分析通過由Cochrane圖書館下載的Review Manager4.2.10完成。閱讀文獻，按Meta分析要求整理出聯合用藥組和單用達英-35組激素指標、脂代謝指標及胰島素指標的均數和標準差，建立數據庫，并核對數據。連續變量采用權重偏差，并計算其95%的置信區間。用檢驗分析研究結果間的異質性。若異質性檢驗的結果為P＞0.1時，可認為多個獨立研究無異質性。當試驗結果無異質性時，用固定效應模型（Fixed effectsmodel）表示，反之用隨機效應模型（Random effectsmodel）表示。

2 結果

2.1 納入研究文獻的一般情況 初檢出相關文獻130篇，按納入和排出標準，初步納入24篇RCT，經仔細閱讀后再次將診斷標準不明確，數據不完整5篇文獻剔除，最終納入19篇文獻，其中1篇為英文［4］，18篇為中文［5-22］。樣本合計1 385例PCOS患者，其中觀察組704例，對照組681例。

2.2 異質性分析 對所有納入研究進行異質性分析，如果P＞0.1，選擇隨固定效應模型計算合并效應值及其95%CI；如果P＜0.1，則選擇隨機效應模型計算合并效應值及其95%CI。

2.3 療效分析

2.3.1 激素指標 ①FSH的比較：納入研究的有13組，異質性檢驗顯示，組內各個研究之間有統計學異質性（P＜0.01，I2＝89.7%），故采用隨機效應模型進行效應量的合并。結果顯示：聯用組比單用組降低了0.45（95%CI：-1.07～0.17）。經Z檢驗，兩組的療效比較（P＞0.05）差異無統計學意義。②LH的比較：納入研究的有17組，異質性檢驗顯示，組內各個研究之間有統計學異質性（P＜0.01，I2＝90.1%），故采用隨機效應模型進行效應量的合并。結果顯示：聯用組比單用組降低了1.93（95%CI：-3.06～-0.80）。經Z檢驗，兩組的療效比較（P＜0.01）差異有統計學意義，見表1。③T的比較：納入研究的有18組，異質性檢驗顯示，組內各個研究之間有統計學異質性（P＜0.01，I2＝88.6%），故采用隨機效應模型進行效應量的合并。結果顯示：聯用組比單用組降低了0.59（95%CI：-0.84～-0.34）。經Z檢驗，兩組的療效比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.3.2 脂代謝指標 ①TC的比較：納入研究的有5組，異質性檢驗顯示，組內各個研究之間有統計學異質性（P＝0.06，I2＝55.0%），故采用隨機效應模型進行效應量的合并。結果顯示：聯用組比單用組降低了0.58（95%CI：-0.88～-0.29）。經Z檢驗，兩組的療效比較（P＜0.01）差異有統計學意義，見表2。②TG的比較：納入研究的有5組，異質性檢驗顯示，組內各個研究之間有統計學異質性（P＝0.0006，I2＝79.6%），故采用隨機效應模型進行效應量的合并。結果顯示：聯用組比單用組降低了0.44（95%CI：-0.79～-0.10）。經Z檢驗，兩組的療效比較（P＜0.05）差異有統計學意義。③LDL的比較：納入研究的有3組，異質性檢驗顯示，組內各個研究之間有統計學異質性（P＝0.0001，I2＝88.9%），故采用隨機效應模型進行效應量的合并。結果顯示：聯用組比單用組降低了0.33（95%CI：-1.14～0.48）。經Z檢驗，兩組的療效比較（P＞0.05）差異無統計學意義。④HDL的比較：納入研究的有5組，異質性檢驗顯示，組內各個研究之間有統計學異質性（P＜0.01，I2＝91.1%），故采用隨機效應模型進行效應量的合并。結果顯示：聯用組比單用組升高了0.31（95%CI：-0.02～0.64）。經Z檢驗，兩組的療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3.3 胰島素指標 ①FBG的比較：納入研究的有3組，異質性檢驗顯示，組內各個研究之間無統計學異質性（P＝0.84，I2＝0%），故采用固定效應模型進行效應量的合并。結果顯示：聯用組比單用組降低了0.06（95%CI：-0.30～0.17）。經Z檢驗，兩組的療效比較（P＞0.05）差異無統計學意義。②FINS的比較：納入研究的有7組，異質性檢驗顯示，組內各個研究之間有統計學異質性（P＝0.002，I2＝72.0%），故采用隨機效應模型進行效應量的合并。結果顯示：聯用組比單用組降低了2.63（95%CI：-4.72～-0.53）。經Z檢驗，兩組的療效比較（P＜0.05）差異有統計學意義，見表3。

3 討論

PCOS是導致不孕的重要原因之一。動脈粥樣硬化，心血管疾病，卵巢腫瘤及乳腺癌等并發癥的發生風險增加。因此，PCOS一經確診，需積極治療。目前的治療方法主要是對癥治療，治療的重點在于降低高雄激素血癥和高胰島素血癥［23］。

避孕藥達英-35每片含醋酸環丙孕酮2 mg和炔雌醇35μg，能夠降低雄激素。醋酸環丙孕酮有很強的孕激素活性，可以抑制LH的分泌，減少卵巢源性雄激素的分泌，除此之外還可通過阻止雄激素與外周靶器官受體結合在外周產生抗雄激素作用。炔雌醇可升高血中SHGB水平，使血中游離T降低，降低雄激素的生物效應，緩解高雄激素血癥。達英-35既可以通過抑制下丘腦GnRH及促性腺激素的分泌減少雄激素的來源，也可以通過增加SHGB，加快雄激素的清除來增加其去路。達英-35能有效降雄激素成為治療PCOS的常用藥物。二甲雙胍可抑制肝糖原異生從而減少血糖來源，還可增強外周對胰島素的敏感性，如增加骨骼肌等對葡萄糖的攝取和利用，減少腸道對葡萄糖的吸收，減輕胰島素抵抗，改善糖代謝，降低高胰島素血癥。

胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥時，過量的胰島素作用于胰島素受體，可使LH釋放增多，引起卵巢及腎上腺分泌雄激素，除此之外高胰島素血癥還可抑制SHBG的合成，使游離睪酮增多，加重PCOS患者的高雄激素血癥，而高雄激素血癥又可進一步加重胰島素抵抗，由此形成惡性循環［24］。在引

起月經紊亂、不孕、多毛、肥胖等生殖內分泌的臨床表現的同時，還可引起糖，脂肪等代謝異常。因此降低高胰島素血癥，改善胰島素抵抗對治療PCOS起到至關重要的作用。單獨應用達英-35能不同程度的改善內分泌及代謝異常，但單獨應用有一定的局限性，有進一步加重胰島素抵抗，引起脂代謝紊亂的風險。二甲雙胍在改善胰島素敏感性的同時，還可減輕體質量，改善血脂譜，抗血小板聚集，從而延緩或改善PCOS的遠期并發癥［25］。本文Meta分析顯示聯合用藥組與單用達英-35比較，聯合用藥組能明顯降低LH、T、TC、TG、FIns，更有效的糾正PCOS引起的代謝紊亂，改善胰島素抵抗。

表1 與單用達英-35組比較，達英-35與二甲雙胍聯用組對于激素指標LH的影響

表2 與單用達英-35組比較，達英-35與二甲雙胍聯用組對于脂代謝指標TC的影響

表3 與單用達英-35組比較，達英-35與二甲雙胍聯用組對于胰島素指標FIns的影響

綜上所述，聯用二甲雙胍及達英-35在改善高胰島素血癥的同時可降低雄激素，減輕脂代謝紊亂，有利于糾正PCOS患者的代謝異常。

［1］ Stein IF，Loventhsl ML.Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries［J］.Am J Obstet Gynecol，1935，29：18l-191.

［2］ 郁琦.多囊卵巢綜合征診治標準專家共識［J］.中國實用婦科與產科雜志，2007，23（6）：474.

［3］ Boyle J，Teede HJ.Polycystic ovary syndrome-an update［J］.Aust Fam Physician，2012，41（10）：752-756.

［4］ Bilgir O，Kebapcilar L，Taner C，et al.The effect of ethinylestradiol（EE）／cyproterone acetate（CA）and EE／CA plusmetformin treatment on adhesion molecules in cases with polycystic ovary syndrome（PCOS）［J］.Intern Med，2009，48（19）：1193-1199.

［5］ 裴慧琳.達英-35和二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者性激素水平及胰島素抵抗的影響［J］.藥物與臨床，2013，10（1）：73-75.

［6］ 崔樂英.達英-35二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征［J］.醫藥論壇雜志，2007，28（20）：34-35.

［7］ 孫時清.達英-35聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征32例臨床分析［J］.藥物與臨床，2011，8（36）：80-81.

［8］ 丁月紅，詹合琴.達英-35聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征臨床療效分析［J］.醫藥論壇雜志，2006，27（5）：12-14，16.

［9］ 李偉，沈連強，何慧，等.炔雌醇／環丙孕酮聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征療效觀察［J］.實用臨床醫藥雜志，2012，16（5）：82-84.

［10］李薛鵬.達英-35聯合二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗和血清瘦素的影響［J］.中國實用醫藥，2013，8（16）：20-21.

［11］陳良灣，廖婉紅，張偉羨.達英-35與二甲雙胍聯用對PCOS患者激素水平及卵巢狀態的影響［J］.中國現代醫生，2009，47（18）：6-7，40.

［12］龔玨.達英-35聯合二甲雙胍輔助治療多囊卵巢綜合征的臨床效果分析［J］.藥物與臨床，2013，3（2）：69-70.

［13］夏彥.達英-35聯合二甲雙胍對PCOS患者內分泌的影響［J］.當代醫學，2011，17（27）：146-147.

［14］冒亞琴.達英-35聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征110例療效觀察［J］.齊齊哈爾醫學院學報，2009，30（23）：2893-2894.

［15］李艷文.達英-35聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征臨床觀察［J］.內蒙古民族大學學報（自然科學版），2012，27（5）：584-586.

［16］張麗霞.達英-35聯用二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的療效分析［J］.中國醫療前沿，2011，6（10）：44-45.

［17］萬光珍.達英-35聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征139例臨床研究［J］.中國實用醫刊，2012，39（12）：54-56.

［18］張弓，吳曉飛.達英-35和二甲雙胍聯合治療多囊卵巢綜合征35例臨床觀察［J］.中外醫療，2011，30（31）：31，33.

［19］李春梅.達英-35聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的療效觀察［J］.中國社區醫師（醫學專業），2012，14（10）：145-146.

［20］郝秋云，康乃富.二甲雙胍聯合達英-35治療PCOS135例臨床分析［J］.濟寧醫學院學報，2007，30（3）：232-233.

［21］陳芳艷.達英-35聯合二甲雙胍治療對多囊卵巢綜合征患者血清水平的影響［J］.中外健康文摘，2011，8（20）：135-136.

［22］劉劍波.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的療效觀察［J］.中國社區醫師（醫學專業），2012，14（18）：37.

［23］劉錦霞，黨潔明，吳元赭，等.二甲雙胍聯合環丙孕酮／炔雌醇治療多囊卵巢綜合征的臨床研究［J］.醫學研究生學報，2006，19（6）：530-533.

［24］Khorram O，Helliwell JP，Katz S，et aI.Two weeks ofmetformin improves clomilphhene citrate-induced ovulation and metabolic profiles in women with polyeystic ovary syndrome［J］.Fertil Stefil，2006，85（5）：1448-1451.

［25］Galajda P，MokáňM，MokáňM.Metabolic syndrome and prediabetic states［J］.Vnitr Lek，2013，59（6）：453-458.

Themeta-analysis about combination of Diane-35 and metform in for improving themetabolic indexex in-dexes in patients with PCOS：A meta-analysis

GAO Guirong，DONG Ying（Department of Endocrinology，Renji Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai200127，China）

DONG Ying，Email：woaiwojia425＠sina.com

ObjectiveTo comprehensively assess the effectof Diane-35 andmetformin formetabolic inde-xes in patientswith PCOS.MethodsThe related datum during 2001-2013 in PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CNKI、CBMdisc was collected during the year of2001-2013.The studies were involved in researches included Diane-35 group and combined group ed group of Diane-35 with mefformin.Quality assessment was conducted.Revman 4.2.10 was applied to perform the analysis.Results19 RCTs with a Jadad scale above 3，were identified were brought into this research，including 1385 PCOS patients.Its Jadad was≥3.The results ofmeta-analysis showed that：（1）Hormonal level：Compared with Diane-35 group，the serum LH and T in the combined group were significantly lower than those in Diane-35 group.However，The level of FSH in the combined group was decreased.butwith no significantly differences between these two groups.（2）Lipid metebolism：Compared with Diane-35 group，the levels of serum TG and TC in the combined group were significantly lower than those in Diane-35 group.AlthoughHowever，the level of LDL was decreased and the level of HDL was increased in the combined group with no significantly differences，these difference failed to achieve statistical significance.（3）Insulin level：Compared with Diane-35 group，the level of serum FIns in the combined group was significantly lower than that in Diane-35 group，while the level of FBG in the combined group was decreased with no significantly differences.，but no the significance difference.Conclusions The combination of Diane-35 withmetforminmay be associated with the improvements ofmetabolic indexes in patients with PCOS compared with Diane-35 only.

Polycystic Ovary Syndrome；Metformin；Ethinyl Estradiol；Cyproterone；Meta-Analysis

R711.75

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.02.006

2013-09-05）

上海市科委基金（124119a5700）

高桂榮，碩士在讀，Email：chinaguirongrong＠sina.com

董瑩，副主任醫師，Email：woaiwojia425＠sina.com