慢性阻塞性肺疾病合并慢性心力衰竭患者使用β阻滯劑的探討

趙華昌

[摘要] 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系統常見病，是一組與年齡呈正相關的全身炎癥性疾病；慢性心力衰竭（CHF）多系高血壓、冠心病發展到一定程度后導致心功能損害為主的綜合征。在臨床上這兩組疾病常常合并存在，且隨著年齡的增加而增加。國內外的慢性心力衰竭指南均推薦使用心臟選擇性β受體阻滯劑，但是臨床醫師遇到COPD合并CHF患者因擔心β受體阻滯劑的不良反而拒絕或回避使用。近年來越來越多的證據表明，心臟選擇性β受體阻滯劑在COPD合并CHF患者中沒有明顯的不良反應，且安全性得到證實，沒有證據顯示其降低肺通氣功能如第1秒用力呼氣量（FEV1）。但是在臨床實際操作中有研究提示使用β受體阻滯劑亦可能導致病情惡化。筆者通過觀察認為COPD合并CHF患者是否使用心臟選擇性β受體阻滯劑時要采用 “個體化”策略。

[關鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病；慢性心力衰竭；β受體阻滯劑

[中圖分類號] R563 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）04-50-04

Discussion of Beta-blocker in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease complicated with chronic heart failure

ZHAO Huachang

Sichuan 81 Rehabilitation Centre，Chengdu 611135，China

[Abstract] Chronic obstructive pulmonary disease（COPD） is one of the common diseases in respiratory system， and a group of systemic inflammatory diseases which are positively correlated to ages； chronic heart failure（CHF） is a syndrome characterized by impaired cardiac functions which are caused by hypertension and coronary heart disease to a certain developmental stage. The two groups of diseases usually co-exist clinically and become severe along with the ages.The CHF guides， home and abroad， both recommend cardioselective beta-blocker， but clinical physicians， considering its adverse effects， tend to refuse or avoid the use of beta-blocker on patients with COPD complicated with CHF. In recent years， increasing evidence shows that the beta-blocker in the treatment of COPD complicated with CHF does not have significant adverse effects， and its safety has been confirmed. No evidence shows that its function in reducing pulmonary ventilation equals to FEV1. In clinical practices， however， relevant studies warn that the beta-blocker may lead to condition deterioration. Through observation， the current author suggests that the strategy of "individualization" may be adopted for patients with COPD complicated with CHF when receiving cardioselective beta-blocker.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）；Chronic heart disease（CHD）；Beta-blocker

隨著我國的社會發展及人口結構變化，我國已逐漸步入老齡化社會，與之相關的慢性疾病的發病率亦不斷增高，給患者及家人、政府帶來沉重的負擔。其中慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和CHF是老年人常患的慢性疾病，兩者多合并存在，癥狀相似，直接威脅患者生存。近幾年來的β受體阻滯劑在慢性心衰領域廣泛使用，可有效地改善患者的心臟功能，提高患者的生存質量，獲得較多的臨床證據；同時因為β受體阻滯劑的藥理學研究提示其可能增加呼吸系統不良反應，因此，部分臨床醫師遇到COPD合并CHF時是否選擇β受體阻滯劑顯得猶豫不決或拒絕選用；還有一部分醫師則與前者相反，在使用β受體阻滯劑時大膽，指征把握不嚴格。針對該臨床問題，筆者通過查閱文獻，結合自己的觀察綜述如下。

1 COPD合并CHF的流行病學資料

COPD是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥有關[1]。不同國家和地區COPD發病率不同，當前COPD在全球人群中發病率大約是10%[2]。2001年WHO估計COPD的全球病死率為44.2/10萬，并且死亡率仍呈遞增趨勢。我國2005年呼吸系統疾病（主要是COPD）占城市居民主要死亡構成比的12.6%，居第4位，農村的比例更高占23.5%，居第1位[3]。國外的流行病學資料顯示， CHF患者中合并COPD的患病率高達20%～30%[4-10]，COPD 患者中合并CHF 共存的比例大約占1/5[11]。在住院患者中， 老年CHF合并COPD更常見， 與年齡匹配的單獨CHF或者COPD患者相比，死亡的危險更大[10]。我國呂躍領[12]針對100 例COPD患者調查發現（男62 例， 女38 例）合并心衰64 例， 心衰發生率為64%， 其中原發病為慢性支氣管炎合并肺氣腫者心衰發病率最高為38%， 且病情較嚴重。

2 β受體在人體的分布

人體內β受體廣泛存在，根據功能和分布部位不同分為β1、β2、β3三類受體。β1受體主要分布于心臟、脂肪組織，由去甲腎上腺素（NE）和腎上腺素（E）所激動，興奮時心率加快、心肌收縮加強、腎素分泌增加，交感神經系統作用增強，參與心力衰竭和高血壓的病理生理過程；另外，β1 受體占支氣管黏膜下腺體腎上腺素受體的10%和肺泡壁腎上腺素受體的30%。β2 受體主要分布于血管平滑肌、支氣管平滑肌等，由E所激動，興奮時表現為支氣管擴張、血管舒張、胰島素分泌增加。β3受體主要分布于白色及棕色脂肪組織，調節能量代謝，參與介導心臟負性肌力及血管平滑肌舒張作用。

3 β受體阻滯劑在CHF中的應用

β受體阻滯劑用于CHF患者已是共識。三項針對慢性收縮性心衰的大型臨床試驗（CIBS-Ⅱ、MERIT-HF和COPERNICUS）顯示，應用β受體阻滯劑可降低死亡率，提高臨床生存率。β受體阻滯劑在總體CHF患者中使用率為49.0%～62.0%，靶劑量使用率達54%[13]。在無禁忌癥的情況下，目前的各類心衰指南均推薦β受體阻滯劑應用于CHF患者。

4 COPD的病理生理及COPD合并CHF判斷方法

COPD的發生與吸煙、吸入職業粉塵和化學物質、空氣污染、氣道感染、遺傳因素、氣道高反應、肺發育不良等有關，李清等通過基線病例對照研究結果為COPD病例組支氣管高反應性陽性率為78%， 吸煙人群中， 氣道高反應性導致肺功能下降速度加快， 是COPD 發病的獨立危險因素[14]。另外在臨床工作中診斷的COPD有很大一部分并不是“單純COPD”而是由于支氣管哮喘在疾病進展中由疾病早期的可逆性氣道炎癥發展為不可逆氣流阻塞[15]。雖然病理改變的最終結果是同COPD一樣為不可逆的氣流阻塞，但是二者的發病機制和炎癥表現有著本質的不同[16]，故臨床稱為COPD哮喘重疊綜合征。在臨床上很難通過癥狀體征準確判斷COPD患者合并心力衰竭。CHF和COPD的癥狀相似，均表現為勞力性呼吸困難，加之COPD患者肺容積增大、含氣增多，聲窗差異較大，妨礙了心臟超聲檢查，很難客觀地評價心臟功能，但是心臟彩色超聲多普勒因為其方便，無創在目前仍然是臨床鑒別診斷的重要檢查手段。李方平等[17]通過觀察后指出COPD合并CHF時B型腦鈉肽（BNP）水平明顯升高，而且BNP水平與病情變化正相關，因此BNP可以作為COPD合并CHF的鑒別診斷和療效判斷的指標之一。

5 高選擇性β1受體拮抗劑在COPD合并CHF患者中的應用現狀

近年來有多項臨床研究和薈萃分析都提示COPD合并CHF時使用高選擇性β1受體拮抗劑可以使患者獲益[18-20]，2011～2013年《慢性阻塞性肺病全球倡議》也做了相關論述。但是內科醫生卻很少或避免應用β受體拮抗劑。分析原因主要有以下幾個方面：（1）β受體阻滯劑的藥理特性[21]以及β受體在呼吸系統組織中的分布有關。理論上選擇性β1受體拮抗劑不容易誘發支氣管收縮，并不導致穩定的、嚴重氣道梗阻患者的呼吸癥狀惡化[22]。然而，選擇性β1 受體拮抗劑應用至較大劑量時，會失去受體結合的特異性，變為非選擇性[23]。國內外一些研究也提示在使用選擇性β1 受體拮抗劑與安慰劑比較患者的第1秒用力呼氣量（FEV1）是下降的[24]；（2）COPD合并CHF患者一般年齡較大，有相當大一部分患者屬于老年人，且多為呼吸功能衰竭合并心功能衰竭，針對該類患者使用β受體阻滯劑的時機本身較難把握，而且一些心衰指南，如2012年5月的《ESC急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》建議β受體阻滯劑使用通常應在患者病情穩定時啟用，一些患者因啟用β受體阻滯劑的時機欠妥，致使臨床癥狀加重而不能耐受，在現行醫療環境下可能帶來醫患糾紛；（3）針對心衰患者β受體阻滯劑的使用要求從小劑量開始，如果患者能耐受前一劑量，可在2～4周劑量翻倍的方式加量[25]，但是在我國因醫療保險資源有限，患者的平均住院治療時間一般限制在15d以內；社區衛生服務與上級醫院的真實雙向轉診并未落實到實處，對疾病的監控難以執行，給調整藥物帶來較大困難。（4）目前尚缺乏有力的大規模臨床隨機雙盲對照試驗提供理論支持，一些指南的建議也不具有結論性，黃俊芳、王廣發教授建議：臨床上仍需要對長期使用β受體阻滯劑的COPD患者進行追蹤監測[26]。

6 結束語

從目前所掌握的部分國內外資料來看，COPD合并CHF的患者使用高選擇性β受體阻滯劑還是相對安全的。但是筆者根據自己在臨床中的體會作出如下建議：（1）是否使用β受體阻滯劑應個體化，不能盲從，增加病患的治療信心，減少糾紛是最重要的。因為目前針對COPD合并CHF使用β受體阻滯劑尚處于探討階段，缺乏大樣本多中心臨床研究，指南也不具結論性，而且藥理學研究發現即便是高選擇性的β受體阻滯劑也會隨著用藥劑量的增加其選擇性減低，各種類型的β受體阻滯劑在人體內其選擇性降低的閾值也不清楚，有待研究。（2）筆者在臨床上針對一些患者使用β受體阻滯劑發現既往有哮喘及變異性咳嗽或氣道高反應的患者或者COPD哮喘重疊綜合癥的患者會誘發臨床癥狀加重甚至呼吸功能衰竭。因此在臨床工作中詳細詢問患者的病史可以幫助指導選藥，用藥后要密切觀察患者的癥狀是否加重，肺部是否出現干鳴或以前的干鳴是否增加。（3）注意使用β受體阻滯劑的禁忌癥，2012年歐美的《心衰指南》及我國的心血管專家均有共識：β受體阻滯劑禁用于支氣管痙攣性疾病、心動過緩（心率低于60次/min）、二度及以上房室傳導阻滯（除非已安裝起搏器）的患者。有明顯液體潴留、需大量利尿者，暫時不能應用。C階段Ⅳ級心功能或D階段Ⅳ級（即難治性終末期心衰）患者不宜應用β受體阻滯劑。（4）針對穩定的COPD合并CHF患者，筆者建議如果患者能耐受，最好先做支氣管激發試驗和支氣管舒張實驗了解其是否存在支氣管哮喘或氣道高反應等問題，然后再決定是否給予β受體阻滯劑。對于病情不穩定的或者說臨床癥狀重、肺部有干鳴、有氣道高反應的患者，筆者認為最好不使用或者延后待病情穩定后使用。

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（收稿日期：2013-11-18）