miRNA在食管癌中的研究進(jìn)展

劉漢+劉穎+曹秀峰

[摘要] 我國是食管癌高發(fā)國家，發(fā)病人數(shù)占全球一半以上，國內(nèi)食管癌的死亡率為17.38/10萬，居惡性腫瘤的第4位。miRNA是新發(fā)現(xiàn)的一種具有高度進(jìn)化保守性的單鏈RNA，在轉(zhuǎn)錄后水平引起靶mRNA降解或翻譯抑制。miRNA的表達(dá)水平與食管癌的類型、預(yù)后等密切相關(guān)。在外周血中，miRNA水平也表現(xiàn)出顯著的腫瘤相關(guān)性、組織特異性和表達(dá)穩(wěn)定性。隨著食管癌發(fā)病率不斷增加，人們更加關(guān)注食管癌的發(fā)病機(jī)制及早期分子生物學(xué)標(biāo)志物的研究。

[關(guān)鍵詞] miRNA；食管癌；生物標(biāo)志物

[中圖分類號] R735.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）07-43-05

Advances in study on miRNA in esophageal cancer

LIU Han LIU Ying CAO Xiufeng

Affiliated Nanjing Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210006，China

[Abstract] China is a country of high incidence of esophageal cancer， incidence accounted for more than half of the world， the esophageal cancer mortality rate was 17.38/10 million， ranking the fourth malignant tumor. miRNA is a highly evolutionary conservation of the single stranded RNA newly found， cause the target mRNA degradation or translational inhibition at the post transcriptional level. Abnormal expression of miRNA and esophageal cancer occurrence， differentiation， metastasis and recurrence are closely related. In the peripheral blood， miRNA also showed significant tumor correlation， tumor tissue specificity and tumor expression stability. With the increasing incidence of esophageal cancer， the molecular mechanism of esophageal cancer and early molecular biomarkers will research more deeply. This paper reviewed the study on expression of miRNA occurred in diagnosis and treatment and prognosis of esophageal cancer.

[Key words] miRNA； Esophageal cancer； Biomarker

食管癌起病隱匿，男性發(fā)病率高于女性，死亡率居惡性腫瘤第4位[1]，多數(shù)患者在確診時已進(jìn)入中晚期，即便早期手術(shù)切除病灶，患者的5年生存率仍低于20%[2]，其中75%的患者在確診后1年內(nèi)死亡[3]。目前，尋找診治食管癌生物標(biāo)記物已成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。miRNA是具有在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)功能的非編碼小分子RNA，參與細(xì)胞分裂增殖、分化與發(fā)育，以及代謝等許多重要的生物學(xué)過程，并參與機(jī)體許多病理生理過程[4]。miRNA可作為抑癌基因或癌基因，有致癌作用的miRNA也被稱為致癌miRNA。致癌miRNA的負(fù)調(diào)控與染色體的缺失、增加及易位有關(guān)[5-6]。研究顯示，鱗狀上皮食管癌患者中有特異的miRNA，有可能成為診斷食管癌的生物標(biāo)志物[7]。

1 miRNA生物學(xué)特性

miRNA是1993年被Ambros等在秀麗新小桿線蟲中發(fā)現(xiàn)的單鏈RNA，具有高度進(jìn)化保守性，

它位于基因內(nèi)含子中，并由RNA聚合酶Ⅱ或Ⅲ轉(zhuǎn)錄為含有1個或幾個miRNA的原始miRNA，然后由核糖核酸酶Ⅲ內(nèi)切酶Drosha和DGCR8切成約70個核苷酸大小的不完整的莖環(huán)核糖核酸，后者在核輸出蛋白和輸出素-5（Exp-5）的作用下，從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中，此過程需G蛋白因子Ran參與，然后在RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體中DCR和Argonaute的作用下產(chǎn)生成熟的miRNA分子。一條鏈被降解，另一條成熟的miRNA進(jìn)入RNA誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合物（RISC）中，形成非對稱性復(fù)合物。RISC中成熟的miRNA鏈可與其靶mRNA結(jié)合從而調(diào)控基因的表達(dá)[8]。miRNA的作用機(jī)制為：（1）mRNA降解，以植物擬南芥miR-171為代表，miRNA像siRNA一樣介導(dǎo)這些靶mRNA的降解[9-10]從而影響植物的生長發(fā)育；（2）翻譯抑制，以線蟲lin-4為代表，參與線蟲發(fā)育，抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖[11]。

2 miRNA在食管癌中的表達(dá)

miR-106b-25多順反子能通過抑制目標(biāo)基因p21和Bim影響食管腫瘤的惡化和擴(kuò)散[12]。miRNA在食管癌中可作為癌基因或抑癌基因[13]。對miRNA與食管癌關(guān)系的研究，目前主要集中在miR-21、miR-143、miR-203、miR-375、miR-328、miR-196a、miR-106b-25等miRNA的異常表達(dá)[14]。

2.1 miRNA表達(dá)與食管癌組織類型

Mathe等[15]通過芯片分析發(fā)現(xiàn)，食管鱗癌中miR-21、miR-223、miR-192和miR-194表達(dá)增高，miR-203在癌組織中則呈現(xiàn)低表達(dá)。王江峰[16]對84例食管鱗癌組織標(biāo)本中研究發(fā)現(xiàn)，miR-29b與癌旁正常組織比較，低表達(dá)為48例，正常表達(dá)28例，高表達(dá)8例，且miR-29b低表達(dá)的患者浸潤程度低，TMN分期早，預(yù)后好。羅君[17]在食管鱗癌中發(fā)現(xiàn)miR-31較正常組織表達(dá)上調(diào)，推測其可能具有促進(jìn)鱗癌發(fā)生的作用。與Barrett化生不同，miR-31在腺癌和高級別異型增生組織中的表達(dá)較明顯下調(diào)，推斷miR-31可能具有抑制食管腺癌發(fā)生的作用[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，在食管磷癌中miR-25、miR-424、miR-151表達(dá)上調(diào)，miR-100、miR-99a、miR-29c、miR-140表達(dá)下調(diào)，miRNA表達(dá)異常能區(qū)分食管鱗癌和正常組織[19]。食管癌中miR-203和miR-205表達(dá)下調(diào)，以及miR-21表達(dá)上調(diào)可能和食管癌發(fā)生有關(guān)[20]。miR-373則通過抑制下游靶標(biāo)抑癌基因LATS2的表達(dá)導(dǎo)致食管鱗癌的發(fā)生[21]。

Smith[22]研究提示，在腺癌組織中miR-194和miR-375明顯上調(diào)，而在鱗癌組織中miR-21上調(diào)，miR-375則下調(diào)。miR-196a介導(dǎo)的AnnexinA的表達(dá)抑制可促進(jìn)食管癌細(xì)胞株的增殖活力和集落形成能力，抑制癌細(xì)胞的凋亡[23]。研究表明，miR-192和196a表達(dá)上調(diào)，以及miR-203表達(dá)下調(diào)與BE進(jìn)展為食管腺癌有關(guān)[24]，作為食管腺癌的癌前病變，BE食管患者miRNA表達(dá)與食管腺癌相關(guān)[25-26]。miRNA表達(dá)水平的檢測有益于正常組織和腫瘤組織的鑒別，并可作為預(yù)測BE患者病情的轉(zhuǎn)歸[15]。研究顯示，miRNA表達(dá)水平在重度異型增生和食管腺癌中差異顯著，而單純BE、輕度異型增生與正常組織比較未能顯示出顯著差別[27]。Kurashige等[28]研究表明，miR-21在所有食管鱗癌樣本中高表達(dá)，在患者術(shù)后的血漿檢測中，miR-21表達(dá)水平明顯下降。國外研究也證實(shí)miR-21和miR-205在食管鱗癌中的表達(dá)增高，在腫瘤細(xì)胞侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者表達(dá)水平更高[29]。

2.2 miRNA表達(dá)與食管疾病進(jìn)展

Feber等[20]研究表明，miRNA可能是食管癌進(jìn)展的標(biāo)志物。有報道m(xù)iR-16-2、miR-30e的表達(dá)與食管腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)[30]。在食管鱗癌發(fā)病過程中，miR-21的作用日益受到關(guān)注，miR-21過度表達(dá)不僅促進(jìn)食管鱗癌細(xì)胞增殖，增強(qiáng)其對周圍組織的浸潤力，而且與腫瘤的分級和浸潤密切相關(guān)[31-32]。

2.3 miRNA表達(dá)與食管癌預(yù)后

miR-103和miR-107表達(dá)水平增高與食管癌患者的生存率降低相關(guān)[19]。在對30例日本ESCC患者組織標(biāo)本的miRNA進(jìn)行定量分析顯示，72個miRNA高表達(dá)與患者的生存率有關(guān)，其中miR-129的高表達(dá)造成的早期死亡率為低表達(dá)者的18.11倍，并提示miR-129為手術(shù)后ESCC患者有價值的獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志[33]。Nguyen等[34]發(fā)現(xiàn)miRNA-375的表達(dá)可促進(jìn)炎癥基因的表達(dá)，導(dǎo)致干擾素-r、白細(xì)胞介素-1等在癌組織中的表達(dá)，而后者與預(yù)后不良密切相關(guān)。研究顯示，在有Barrett食管的食管腺癌中，miR-375和miR-223低表達(dá)則患者的預(yù)后較差[15，35]，而在食管鱗癌患者中miR-223、miR-31高表達(dá)預(yù)后較差[35-36]。臨床研究表明，術(shù)后化療的食管癌患者中，miR-200c、miR-21的表達(dá)升高以及miR-145表達(dá)降低的患者生存期較短[37]。miR-92a高表達(dá)與食管鱗癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和TNM分期顯著相關(guān)，并且高表達(dá)患者的預(yù)后也較差[38]。食管鱗癌患者miR-23a、miR-26a、miR-27b、miR-96、miR-128b和miR-129高表達(dá)，在術(shù)后預(yù)后相對較差，而miR-103和miR-107低表達(dá)則患者術(shù)后的生存時間較長[33]。新近研究表明，miR-296、miR-129表達(dá)降低的食管癌患者存活時間相對較長[39]。miR-99band miR-199a_3p and _5p與食管腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[40]。Ogawa等[33]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)浸潤的食管癌miR-92高表達(dá)，血管浸潤的食管癌中miR-139低表達(dá)。因此，檢測miRNA的表達(dá)譜有助于判斷食管癌患者的預(yù)后。

3 miRNA對食管癌的調(diào)控

3.1 促進(jìn)食管癌轉(zhuǎn)移

研究表明，miR-21在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中的表達(dá)較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者顯著升高[32]。Tian研究發(fā)現(xiàn)[41]miR-10b在KYSE140細(xì)胞中高表達(dá)能增加細(xì)胞的能動性及侵潤性，而miR-10b在EC9706細(xì)胞中低水平表達(dá)則降低細(xì)胞的侵潤性。袁氏等[42]通過miRNA的轉(zhuǎn)染及對照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)miR-203對食管鱗癌細(xì)胞株Eca109具有抑制增殖、促進(jìn)凋亡、抑制侵襲的作用。

3.2 對食管癌細(xì)胞增殖的調(diào)控

Yuan等[43]研究顯示，miR-203能抑制ESCC細(xì)胞增殖。miR-210能通過誘導(dǎo)G1/G0期及G2/M期細(xì)胞死亡和周期停滯來抑制癌細(xì)胞的生存及增殖[44]。在食管癌中，miR-375可上調(diào)它下游的3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1的表達(dá)而起到抑癌作用[45]。miR-145和miR-133a/b直接與致癌基因纖維束蛋白同源物1作用而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲[46]。miR-29c則通過抑制細(xì)胞周期蛋白E的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯于G0/G1期，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[47]。國內(nèi)學(xué)者研究miRNA在食管癌細(xì)胞株及組織樣本中的表達(dá)，結(jié)果表明，在所有食管癌細(xì)胞株中均有Let-7g、miR-21和miR-195p表達(dá)，而miR-16-2、miR-30e、miR-34a、miR-126和miR-200a在某些細(xì)胞株中表達(dá)，不表達(dá)的則有miR-9和miR-20a[30]。有研究顯示miR-141可以下調(diào)SOX17基因表達(dá)從而激活Wnt信號通路使得食管癌進(jìn)展加快[48]。

4 miRNA及其靶基因檢測

miRNA檢測方法：（1）Northern blotting，是檢測miRNA表達(dá)最主要的手段，此方法的缺點(diǎn)在于靈敏度較低，且不能進(jìn)行高通量的檢測。（2）RT-PCR，用來檢測miRNA前體的表達(dá)水平，實(shí)時熒光定量PCR可精確的定量分析miRNA 的表達(dá)。（3）芯片技術(shù)（microarray），是一種更快、更廣泛、更有前途的研究方法。

5 miRNA與腫瘤的診治

5.1 miRNA與腫瘤的診斷

miRNA在人體血清和血漿中穩(wěn)定存在，并具有組織特異性，在同一物種的不同個體之間具有相對穩(wěn)定性、復(fù)現(xiàn)性和一致性[49]。國內(nèi)外研究表明，miRNA表達(dá)譜對食管癌疾病的預(yù)測有一定作用，其中miRNA表達(dá)譜在BE食管腺癌患者中的預(yù)測率達(dá)到77%、食管鱗癌的預(yù)測率可以達(dá)到82%[15]；與正常食管鱗狀上皮比較，特異miRNA表達(dá)譜在低度不典型增生BE食管、高度不典型增生BE食管和食管腺癌中的預(yù)測率分別達(dá)到60%、90%和100%[27]。有發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤越深，miR-31表達(dá)越高，病理分期越晚，miR-31表達(dá)越高，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織中，miR-21表達(dá)比無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織中更高[18]。對BE組織中miRNA的表達(dá)檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BE組織中miRNA對預(yù)測異型增生的存在有較高的靈敏性和特異性[50]。臨床研究表明，某些食管鱗癌中原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管浸潤和淋巴管浸潤與特異miRNA表達(dá)譜之間的存在相關(guān)性[33]。

5.2 miRNA與腫瘤治療

實(shí)驗(yàn)表明，敲除或敲減腫瘤細(xì)胞中致癌性miRNA或在腫瘤細(xì)胞中引入抑癌的miRNA可控制腫瘤細(xì)胞的生長。把miRNA作為檢測指標(biāo)和治療的靶點(diǎn)，為治療腫瘤提供新的策略。研究MDR相關(guān)基因的表達(dá)對食管癌MDR的發(fā)生、發(fā)展以及逆轉(zhuǎn)治療過程中的多藥耐藥現(xiàn)象起著重要的作用[51-52]。有研究顯示，miR296表達(dá)水平下降在增強(qiáng)食管癌對抗腫瘤藥物反應(yīng)的同時，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的凋亡[53]。Hummel等[54]研究也證實(shí)，miR-148a表達(dá)上調(diào)可增加食管腺癌對順鉑和5-氟脲嘧啶的敏感性。

6 結(jié)語

食管癌是死亡率較高的惡性腫瘤，其中一半以上患者在我國，目前仍有增長趨勢。研究miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與食管癌之間的關(guān)系，不僅有助于我們明確食管癌的發(fā)病機(jī)制，還可能在不久的將來尋找早期診斷食管癌的生物標(biāo)志物，為進(jìn)一步防治食管癌打下基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2014-02-28）