索拉非尼治療中晚期肝細胞癌療效及血清甲胎蛋白水平變化意義分析

唐大平，林如景，王學健

腫瘤化療

索拉非尼治療中晚期肝細胞癌療效及血清甲胎蛋白水平變化意義分析

唐大平，林如景，王學健

目的探討索拉非尼治療中晚期肝細胞癌(HCC)的療效，并考察應用索拉菲尼后血清甲胎蛋白(AFP)水平變化以及AFP應答對于HCC患者預后影響，為索拉非尼治療HCC效果評價提供臨床依據。方法經病理證實或臨床確診的中晚期HCC患者61例，連續口服索拉非尼，根據實體腫瘤的療效評價標準(RECIST)進行療效評價，并在第6周檢測患者血清AFP水平，并進行影像學檢查，應用Cox比例風險模型檢測HCC患者風險比。結果61例患者中位無進展生存期(PFS)為7個月(95%CI 2.1～14.3個月)，中位總生存時間(OS)為11個月(95%CI 7.2～23.6個月)。RECIST 評定，CR 2例(3.3%)，PR 6例(9.8%)，SD 37例(60.7%)，PD 16例(26.2%)，疾病控制率為73.8%。AFP應答組與非應答組PFS與OS差異有統計學意義(P<0.05)；而影像學腫瘤控制組與影像學腫瘤進展組PFS與OS差異均無統計學意義(P>0.05)。AFP應答組PFS與OS的風險比分別為0.58(95%CI 0.26～0.97)和0.68(95%CI 0.31～0.89)，而影像學腫瘤控制組PFS與OS的風險比分別為0.96(95%CI 0.35～1.57)和0.98(95%CI 0.71～2.46)。在多因素Cox回歸分析中，CLIP評分和AFP應答這兩個因素均具有顯著性。服用索拉非尼主要不良反應為手足皮膚反應和白細胞、血小板減少，經對癥處理或減小劑量后均可明顯緩解。結論索拉非尼治療中晚期肝細胞癌療效顯著， AFP應答可以作為監測索拉非尼治療中晚期肝細胞癌療效的檢測標志物。

索拉非尼；肝細胞癌，中晚期；甲胎蛋白；疾病無進展時間；總生存時間

索拉非尼(Sorafenib)作為一種新型分子靶向抗癌藥物，目前臨床上已應用于治療晚期肝細胞癌(HCC), 可顯著延長晚期HCC患者的疾病無進展生存期和總生存期,并且患者耐受性良好[1]。其抗腫瘤的作用位點為生長因子受體和酪氨酸激酶，包括血管內皮生長因子受體-1(vascular endothelial growth factor receptor-1,VEGFR-1)、血管內皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2)、干細胞因子受體 (KIT)、類Fms樣酪氨酸激酶-3(FLT3)[2]。肝細胞癌占原發性肝癌的70%～85%，而且35%～45%的肝細胞癌患者發現時已經發展為中晚期。對于發現時已不能行手術治療的中晚期肝細胞癌患者，索拉非尼是一種新的選擇，相關研究顯示[3～5]，應用索拉非尼可以顯著延長中晚期HCC 患者生存時間。然而最近研究發現，由于索拉菲尼并不像常規化療藥物那樣具有細胞毒性而是直接作用于腫瘤細胞，所以Chan等[6]和Vora[7]等認為以影像學腫瘤應答作為評價HCC療效標準并不完整，并認為HCC患者血清甲胎蛋白(AFP)水平變化與預后顯著相關。本研究總結我院服用索拉非尼治療的61例晚期HCC患者的資料, 探討索拉非尼治療中晚期 HCC的療效和安全性以及患者血清AFP應答對患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2009年3月—2011年3月61例中晚期肝細胞癌患者，中位年齡58(37～75)歲，其中男44例(72.1%)，女17例(27.9%)；總膽紅素中位水平173.8(24.1～374.6)μmol/L；HBV 52例，HCV 6例，混合感染3例；BCLC分期，B期19例，C期42例；Child-Pugh分級，A級52例，B級9例；ECOG評分，1分55例，2分6例。入選標準: 61例患者均經過CT和MR檢查，其中27例患者根據病理明確診斷為HCC，36例患者符合臨床診斷標準：AFP≥400 μg/L，存在1種影像學肝內占位病變，或AFP<400 μg/L，存在2種影像學肝內占位病變。所有病例均經外科評估不適合手術治療。所有患者肝腎功能未嚴重受損，PLT≥60×109/L，INR≤2.3，ALT≤正常值上限的5倍，SCr≤正常值上限1.5倍，患者至少具有1個可以檢測的靶病灶，用于實體腫瘤療效評估標準(RECIST)評估。本研究經過我院倫理委員會批準，全部患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采取連續服藥方案，400 mg/次，每天2次，直至出現疾病進展、患者死亡，或者出現需要減量或停藥的III級或IV級不良反應。如患者出現III級或IV級藥物不良反應則將索拉非尼減至200 mg/次，每天2次，或停藥等待藥物不良反應減輕至I級或II級后再恢復至400 mg/次，每天2次。

1.3 療效評估 每治療1個周期，通過CT檢查腫瘤病灶，按照RECIST評價治療效果，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD，確認已穩定4～6周)和疾病進展(PD)。將CR+PR+SD定義為影像學腫瘤控制(DCR)。無進展生存期(progression free survival，PFS)為患者接受治療至腫瘤出現進展或治療中患者死亡的時間。總生存時間(overall survival，OS)為患者接受治療至患者死亡的時間。

1.4 AFP測定 本研究應用電化學發光法檢測AFP水平，采用瑞士羅氏Cobas e411全自動分析儀及其配套AFP檢測試劑，儀器及試劑操作和使用均按照說明書進行。

1.5 生存分析 為了考察HCC患者生存時間與AFP水平相關性，應用Kaplan-Meier法和時序檢驗(Log-rank)檢測生存概率，將患者根據AFP水平分為2個組，在治療第6周時，AFP水平下降>50%定義為AFP應答，AFP水平下降≤50%定義為AFP非應答[7]。

1.6 藥物不良反應評價 依美國國立癌癥研究所不良事件通用標準 3.0版評估，將毒性分為I～V級，對61例中晚期HCC患者不良反應的嚴重度進行評價，I級不良反應是指輕微的，通常無癥狀，且不需要對機體進行干預治療的不良反應；II級不良反應是指通常有臨床癥狀，需要再進行藥物干預，但不影響日常生活；III級不良反應是指可能造成不良后果，通常癥狀復雜，需要住院治療等積極干預；IV級不良反應是指可能對生命構成潛在威脅的不良反應，導致器官損害或器官功能的喪失；V級不良反應是指患者死亡。

1.7 統計學方法 采用SPSS 16．0軟件處理數據。以χ2檢驗分析各項臨床指標與治療效果的相關性，非正態分布計量數據采用Mann-Whitney U檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法并進行Log-rank時序檢驗，用Cox比例風險模型進行多因素分析，所有統計結果以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療效果 61例患者基礎AFP水平為30.8～58 014.5 μg/L，患者經過6周索拉非尼治療后，平均AFP水平下降18.3%，中位PFS為7個月(95%CI 2.1～14.3個月)，中位OS為11個月(95%CI 7.2～23.6個月)，見圖1。根據RECIST標準進行療效評價，CR 2例(3.3%)，PR 6例(9.8%)，SD 37例(60.7%)，PD 16例(26.2%)，疾病控制率為73.8%。

2.2 血清AFP變化與PFS及OS關系 61例HCC患者中，AFP應答組27例AFP非應答組34例。AFP應答組和非應答組PFS分別為13個月(95%CI 5.3～20.4個月)和6個月(95%CI 2.3～13.3個月)，兩者比較差異有統計學意義(P=0.038)；AFP應答組和AFP非應答組中位OS分別為19個月(95%CI 12.5～27.3個月)和9個月(95%CI 7.3～18.2個月)，差異亦有統計學意義(P=0.032)。見圖2。2組患者Child-Pugh分級和CLIP評分均無顯著差異(P>0.05)，AFP應答組年齡和ALT水平均高于AFP非應答組(P<0.05)。見表1。

圖1 索拉非尼治療HCC總PFS和OS曲線

表1 AFP應答組與非應答組臨床特征比較

項目AFP應答(n=27)AFP非應答(n=34)P值性別(男/女)19/825/90.327中位年齡(歲)78(42～75) 62(37～72) 0.032基礎水平AFP(μg/L)254(31～42936)1767(43～58015)0.064治療后AFP(μg/L)172(36～27223)3072(48～60793)0.012ALT(U/L)94(26～164) 53(40～173) 0.041總膽紅素(μmol/L)184(28～403) 164(32～382) 0.443病因[例(%)] HBV24(88.9)28(82.3)0.545 HCV2(7.4)4(11.8) HBV合并HCV1(3.7)2(5.9)肝外轉移[例(%)]12(44.4)15(44.1)0.943血管侵犯[例(%)]6(22.2)9(26.5)0.653BCLC[例(%)] B8(29.6)11(32.4)0.732 C19(70.4)23(67.6)Child-Pugh[例(%)] A23(85.2)29(85.3)0.828 B4(14.8)5(14.7)ECOG評分[例(%)] 125(92.6)30(88.2)0.359 22(7.4)4(11.8)CLIP評分[例(%)] 0～18(29.6)13(38.2)0.257 2～619(70.4)21(61.8)

2.3 影像學腫瘤控制與PFS及OS關系 61例HCC患者應用CT檢測，分為影像學腫瘤控制組(n=45)和影像學腫瘤進展組(n=16)。影像學腫瘤控制組和影像學腫瘤進展組中位PFS分別為7個月(95%CI 3.0～13.6個月)和6個月(95%CI 2.8～14.5個月)(P=0.147)。影像學腫瘤控制組和影像學腫瘤進展組中位OS分別為12個月(95%CI 8.7～22.6個月)和7個月(95%CI 2.5～11.9個月)(P=0.724)。2組患者中位PFS和中位OS均無統計學差異，見圖3。

圖2 索拉非尼治療HCC AFP應答組與AFP非應答組PFS和OS曲線

2.4 AFP應答和影像學腫瘤控制對于PFS及OS風險比(HR)分析 為了考察AFP應答作為一種索拉非尼治療HCC標志物，本研究分別考察了2種應答對于PFS和OS的風險比。AFP應答組的PFS和OS的風險比別為0.58(95%CI 0.26～0.97)和0.68(95%CI 0.31～0.89)，說明AFP水平下降≥50%的患者具有更長的PFS和OS。而影像學腫瘤控制組PFS和OS的風險比分別為0.96(95%CI 0.35～1.57)和0.98(95%CI 0.71～2.46)，說明影像學腫瘤控制并不是很好的預測患者預后的參數。見表2。

表2 AFP應答組與影像學腫瘤控制組PFS和OS比較

2.5 HCC患者預后多因素分析 應用多因素Cox回歸分析，發現只有AFP應答和CLIP評分系統這2個因素具有統計學意義(P<0.05)，見表3。說明除了對HCC患者具有良好預測能力的CLIP評分系統外，AFP應答也可以作為HCC監測有效指標，可以作為預測索拉非尼治療HCC患者預后的參數。

圖3 索拉非尼治療HCC影像學腫瘤控制組與影像學腫瘤進展組PFS和OS曲線

表3 Cox比例風險模型風險比分析

指標HR95%CIP值性別(男/女)1.760.97～2.730.141年齡1.200.87～1.220.147病因(HBV/其他)1.340.45～2.630.344ALT水平0.850.82～1.100.096AFP應答0.570.43～0.820.012肝外轉移1.210.61～1.590.719血管侵犯1.720.97～2.410.084CLIP評分(2～6/0～1)2.411.56～4.380.007Child-Pugh評分1.650.68～1.870.767ECOG評分1.320.75～1.820.340

2.6 藥物不良反應發生率及劑量調整 HCC患者出現I、II級不良反應42例，主要為手足皮膚反應、乏力、白細胞和血小板降低等。III級不良反應4例，主要為手足綜合征、貧血、腹瀉、嘔吐、口腔黏膜炎、水腫、甲狀腺功能減低。對于III級不良反應的白細胞、血小板降低和嘔吐患者將索拉非尼從400 mg/次，每天2次，減至200 mg/次，每天2次，之后患者不良反應均減輕至II級。對于貧血患者，應用鐵劑補充治療，手足綜合征的患者應用中藥類洗劑、佩戴手套等方法保護手足皮膚，甲狀腺功能減低的患者口服甲狀腺素片，腹瀉患者口服止瀉藥，上述5種不良反應均可得到有效控制而且不需要索拉非尼減量。 I、II級不良反應經過對癥治療，患者基本可以耐受。

3 討 論

索拉非尼作為一種新型多激酶抑制劑, 在體外試驗中, 索拉非尼表現出顯著的抗腫瘤作用[8]。相關研究顯示, 索拉非尼是通過抑制絲氨酸—蘇氨酸激酶(c-RAF和突變型及野生型BRAF)和VEGFR-2、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、FLT 3、Ret和 c-Kit的受體酪氨酸激酶而起作用[9]，從而阻斷腫瘤細胞增殖。在臨床研究中，索拉非尼具有抑制腫瘤細胞生長和抑制腫瘤血管形成的雙重作用。SHARP大樣本試驗顯示[10], 索拉非尼對BCLC評分C期HCC患者的OS較對照組延長2.8個月,PFS延長2.7個月。

本研究結果顯示，應用索拉非尼治療61例中晚期HCC患者，總中位PFS為7個月，總中位OS為11個月。根據RECIST標準進行療效評價，疾病控制率為73.8%，與國內其他研究結論一致。而AFP應答組中位PFS和中位OS顯著高于AFP非應答組患者(P<0.05)。但AFP應答組與AFP非應答組各項臨床指標基礎水平基本無顯著差異，而且2組AFP的基礎水平也未發現顯著差異(P>0.05)。多因素Cox回歸分析顯示，AFP應答和CLIP評分對中晚期HCC患者預后具有顯著性。CLIP評分具有良好預測患者預后能力[11]，其原因可能為，CLIP評分既考察腫瘤形態特征，也考察基礎AFP水平、門靜脈癌栓和肝功能Child-Pugh分級，兼顧了腫瘤及肝功能兩方面因素，因此在預測預后方面顯示出明顯優勢[12，13]。

索拉非尼是一種新型分子靶向藥物，作用機制并不是直接減少腫瘤體積，傳統的影像學檢測標準并不能完全反映索拉非尼療效，所以當前亟需一種檢測索拉非尼治療效果的檢測標志物，本試驗定義AFP應答為血清AFP水平下降>50%[14～16]，而Chan等[6]和Shao等[17]研究將血清AFP水平下降>20%定義為AFP應答，所以本研究對HCC患者預后的預測能力特異性更強。Chan等[6]應用化療藥物，相比AFP未應答患者，AFP應答患者具有更好的總生存時間，而且AFP應答患者中疾病穩定患者更多。王燕等[1]將中晚期HCC患者根據AFP水平分為不同亞組，低AFP水平患者口服索拉非尼的中位腫瘤進展時間顯著長于高AFP水平患者。Kao等[18]認為，AFP應答患者的復發率顯著低于 AFP未應答患者，AFP應答對于復發預測的HR=4.22(95%CI 1.941～9.176，P<0.01)。Tsai等[19]研究顯示AFP 應答組的OS顯著優于 AFP 未應答組，且完全緩解率顯著高于AFP未應答組。本研究探討顯示HCC患者血清AFP變化(AFP應答)與HCC預后顯著相關，可以作為預測HCC患者預后的一種指標，并發現與影像學腫瘤應答相比，AFP應答HCC患者具有良好的預后，本研究應用Cox比例風險模型進行多因素分析，有效地控制了混雜因素和處理結尾數據，而且定量分析了觀察指標的作用強度，結果更加可信，為判斷預后提供可靠依據。在本研究中，61例患者接受RECIST 評價, 45例腫瘤穩定, 16例腫瘤進展，其結果表明,服用索拉非尼后肝腫瘤病灶很少能達到部分緩解及完全緩解,絕大多數患者肝腫瘤病灶為穩定，進一步考察索拉非尼治療效果，分析AFP應答組與影像學腫瘤控制組的中位PFS和中位OS，結果表明，影像學腫瘤控制組與進展組在中位PFS和中位OS無顯著差異，從而說明索拉非尼并不是以腫瘤體積控制作為療效評價標準, 其療效主要體現在延長中晚期HCC患者的生存時間。

本研究觀察到的藥物不良反應主要為：手足皮膚反應、乏力、白細胞和血小板降低、貧血、腹瀉和嘔吐等相關腸道反應，但未出現血壓升高患者，這與國外相關研究不一致[20]。原因可能與人種、地域及肝病背景等因素有關。索拉非尼治療HCC患者的不良反應多為I、II級, 少數為III級的嚴重不良反應。通過對不良反應的對癥治療和減小索拉非尼劑量, 不良反應多數可以緩解甚至消失, 大多數患者都能耐受不良反應。

綜上，索拉非尼治療中晚期肝細胞癌療效顯著，常見不良反應在醫療干預下均可耐受，AFP應答具有良好的預測患者預后作用，可以作為監測索拉非尼治療中晚期肝細胞癌療效的檢測標志物。

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Sorafenibforpatientswithadvancedhepatocellularcarcinomaandtheimpacttoalphafetoproteinvariation

TANGDaping,LINRujing,WANGXuejian.

DepartmentofSurgery,BinyangCountyPeople'sHospital,Guangxi,Binyang530405,China

ObjectiveTo investigate therapeutic effect of sorafenib for advanced hepatocelluar carcinoma (HCC), including progression free survival (PFS), overall survival (OS) and alpha fetoprotein(AFP) variation to identify the prognostic usefulness of AFP response in clinic application.MethodsPathologically confirmed or clinically diagnosed patients with advanced HCC in 61 cases, continuous oral sorafenib efficacy evaluation based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), and in the first six weeks, detected serum AFP level and did imaging examination, using the Cox proportional hazards model to detect patients with HCC risk ratio.Results61 patients with median PFS was 7 months (95% CI 2.1-14.3 months), and median OS was 11 months (95% CI 7.2-23.6 months). RECIST assessment, CR in 2 cases (3.3%), PR in 6 cases (9.8%), SD in 37 cases (60.7%), PD in 16 cases (26.2%); disease control rate was 73.8%. AFP responders and non-responders PFS with OS difference was statistically significant (P<0.05); while the control group and radiographic imaging of tumor progression and OS,PFS group differences were not statistically significant (P>0.05) AFP response group risk ratio of PFS and OS was 0.58 (95% CI 0.26-0.97) and 0.68 (95% CI 0.31-0.89), while the risk of radiological controls PFS with OS ratios were 0.96 (95% CI 0.35-1.57) and 0.98 (95% CI 0.71-2.46). In multivariate Cox regression analysis, CLIP score and AFP responses of these two factors was significant. Taking sorafenib main adverse reactions were hand-foot skin reaction and white blood cells, thrombocytopenia, after symptomatic treatment or reduce the dose can be significantly alleviated.ConclusionThe sorafenib was efficient in the treatment of advanced HCC. AFP response may be considered as a novel method to capture sorafenib activity in advanced HCC.

Sorafenib; Hepatocellular carcinoma,advanced; Alpha fetoprotein; Progression free survival; Overall survival

530405 廣西賓陽縣人民醫院外科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.05.004

2014-01-24)