原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血的相關(guān)危險因素分析＊

戴 玨，劉 釗，高 翔，李澤朝，周 勇，羅詩樵（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，重慶 400016）

原發(fā)性肝癌破裂出血是肝癌的嚴(yán)重并發(fā)癥，占肝癌患者死因的10%［1］。因腫瘤和出血雙重因素的影響，臨床處理較為困難，且其腹腔種植轉(zhuǎn)移率高，患者預(yù)后差，故臨床醫(yī)生都特別重視減少或避免肝癌破裂出血的發(fā)生。本研究通過收集本院2006年1月至2012年12月收治的自發(fā)性破裂出血肝癌患者56例及未發(fā)生破裂出血的56例肝癌患者的臨床資料，并進(jìn)行回顧性分析，探討肝癌破裂出血的相關(guān)危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年1月至2012年12月本院收治的自發(fā)性破裂出血肝癌患者56例為研究組，男47例、女9例；平均（51.7±15.2）歲；巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期 A、B、C、D期各1、5、45、5例。另選擇同期本院收治的未發(fā)生破裂出血肝癌患者56例為對照組，男46例、女10例；平均（54.54±12.3）歲；包括BCLC分期 A、B、C、D期各3、6、46、1例。患者性別、年齡及BCLC分期等一般資料組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 對兩組患者入院時以下項目的首次檢查結(jié)果進(jìn)行比較。（1）一般情況：有無高血壓、糖尿病、肝硬化等基礎(chǔ)疾病，肝功能Child－Pugh分級，BCLC分期，體力狀況（PS）評分。（2）實驗室檢查結(jié)果：血小板（PLT）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶原時間比值（PTR）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、血小板活動度、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、甲胎蛋白（AFP）、乙肝五項檢查等；（3）影像學(xué)檢查：腫瘤位置，腫瘤最大直徑，腫瘤突出肝臟表面高度，是否有門靜脈癌栓、門靜脈高壓及腹水。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗。對單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進(jìn)行Logistic多因素回歸分析。P＜0.05為比較差異或分析參數(shù)有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肝癌破裂出血相關(guān)計數(shù)資料單因素分析結(jié)果 兩組患者在有無肝硬化、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)性疾病，腫瘤最大直徑是否大于7cm，腫瘤位置，Child－Pugh分級，PS評分，BCLC分期，有無門脈高壓、腹水等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者在腫瘤突出肝臟表面是否大于1cm、有無門靜脈癌栓、AFP水平是否大于400ng／mL等方面比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 肝癌破裂出血相關(guān)計數(shù)資料組間比較（n）

2.2 肝癌破裂出血計量資料單因素分析結(jié)果 兩組患者PLT、PTR、INR、血小板活動度、APTT、TT、乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙肝病毒表面抗體（HBsAb）、乙肝病毒e抗體（HBeAb）、乙肝病毒核心抗原（HBcAg）等指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；PT、FIB、乙肝病毒e抗原（HBeAg）水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 肝癌破裂出血相關(guān)計量資料組間比較（）

表2 肝癌破裂出血相關(guān)計量資料組間比較（）

137.91±79.79 143.70±63.19 －0.425 0 .671 PT（s） 15.52±4.14 13.97±1.72 2.586 0 .011 PTR 1.17±0.17 1.14±0.08 1.468 0 .145 INR 1.20±0.19 1.15±0.90 1.686 0 .095血小板活動度 73.05±17.00 76.37±10.85 －1.236 0 .219 APTT（s） 34.67±8.65 36.00±5.07 －0.981 0 .329 TT（s） 17.79±3.31 17.17±1.43 1.291 0 .199 FIB（g／L） 2.82±1.12 3.43±1.36 －2.590 0 .011 HBsAg（IU／mL） 1 644 .92±4 718 .22 1 348.93±2 220 .38 0 .425 0 .672 HBsAb（mIU／mL） 2.63±7.99 22.63±85.43 －1.745 0 .084 HBeAg（S／CO） 3.31±6.15 1.01±1.89 2.671 0 .009 HBeAb（S／CO） 2.35±7.25 1.20±5.19 0.964 0 .337 HBcAg（S／CO）t P PLT（×109／L）因素 研究組 對照組9.01±4.83 8.33±3.18 0.877 0 .383

2.3 肝癌破裂出血相關(guān)因素Logistic回歸分析 對單因素分析中比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的6個因素進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示腫瘤突出肝臟表面大于1cm，以及FIB、HBeAg水平進(jìn)入了回歸模型（P＜0.05）。見表3。

表3 Logistic多因素回歸分析結(jié)果

3 討 論

肝癌破裂出血與腫瘤生長部位、生長過速、瘤內(nèi)壓增高、凝血功能障礙、腫瘤血管壁受損等多種因素相關(guān)。楊威等［2］研究提示，APTT、HBeAg及腫瘤突出肝臟表面的最大高度為肝癌破裂出血的獨立危險因素。徐威等［3］報道，肝癌破裂出血如以急腹癥為主要表現(xiàn)，且伴血流動力學(xué)不穩(wěn)定，則肝硬化程度加重、白細(xì)胞數(shù)大于10×109／L和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高是其危險因素；而AFP升高及合并門靜脈癌栓是隱匿型肝癌破裂出血患者的危險因素。Zhu等［4］研究發(fā)現(xiàn)，門脈高壓、肝硬化、腫瘤直徑大于5cm、門靜脈癌栓及肝外轉(zhuǎn)移為肝癌破裂出血的獨立危險因素，其中門脈高壓對肝癌破裂出血的影響最大，其OR值為7.75。而本研究顯示研究組和對照組門脈高壓的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），筆者分析這可能與對照組的選擇標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，本研究在選擇對照組時納入了BCLC分期，對照組與研究組在BCLC分期上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

本研究顯示，肝癌破裂出血與患者的腫瘤最大直徑，腫瘤位置，Child－Pugh分級，BCLC分期，有無肝硬化、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病無直接相關(guān)性，而腫瘤突出肝臟表面大于1cm，以及FIB、HBeAg水平是肝癌破裂出血的獨立危險因素。其中腫瘤突出肝臟表面大于1cm的OR值為6.647，為影響最大的危險因素。腫瘤局限在肝臟內(nèi)可受到正常組織的保護(hù)，若其位置表淺、局部突出肝臟表面，其表面覆蓋的正常肝組織較少，當(dāng)外傷及腹壓突然增大時易導(dǎo)致腫瘤破裂，特別是同時伴有以下情況導(dǎo)致瘤內(nèi)壓升高時：（1）腫瘤可因生長過速，血供相對不足，使腫瘤中心液化、壞死甚至并發(fā)感染，最終導(dǎo)致瘤內(nèi)壓力增高［5］。（2）腫瘤可因侵犯、壓迫其流出道或腫瘤中的動靜脈瘺導(dǎo)致局部靜脈壓力增高使瘤內(nèi)淤血，壓力增高［6－7］。（3）腫瘤內(nèi)部存在由腫瘤細(xì)胞形成的非內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管通道，因無內(nèi)皮細(xì)胞的屏障作用，液體以滲透方式進(jìn)入腫瘤，可造成局部壓力增高［8－9］。因此腫瘤局部突出越高，其破裂的可能性越大。

本組研究顯示，HBeAg是肝癌破裂出血的獨立危險因素，其OR值為0.784。有研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)乙型肝炎病毒e1抗原可與免疫球蛋白和補體C1q形成的抗原抗體復(fù)合物沉積于癌組織血管壁，通過激活中性粒細(xì)胞系統(tǒng)，釋放炎性因子及彈力蛋白酶，造成血管壁的彈力膜及膠原纖維斷裂降解，最終導(dǎo)致血管壁脆性增加，受外力沖擊時易破裂出血［10－11］。同時，肝癌破裂出血患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞與抗原抗體復(fù)合物的結(jié)合導(dǎo)致吞噬細(xì)胞的吞噬功能受損，加重了上述病理改變。

單因素分析結(jié)果顯示，研究組FIB水平與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），回歸分析顯示FIB為肝癌破裂出血的獨立危險因素，其OR值為1.457。FIB由肝臟合成，是血漿中含量較高的凝血因子之一，在體內(nèi)經(jīng)凝血酶原作用轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，從而發(fā)揮凝血及止血功能。國內(nèi)有研究顯示人肝癌細(xì)胞株能高表達(dá)編碼人FIB基因，提示肝癌細(xì)胞也可合成FIB［12］。肝癌患者FIB水平增高，血液處于高凝狀態(tài)，易形成血栓，可堵塞破裂的微血管，一定程度上延緩甚至避免肝癌破裂出血。然而，究竟是肝功能受損還是破裂出血時機體纖溶亢進(jìn)導(dǎo)致了肝癌破裂出血患者FIB水平降低，還有待進(jìn)一步研究。

另外醫(yī)源性因素也可能是肝癌破裂出血的重要誘因之一，通過進(jìn)一步深入分析患者病歷資料發(fā)現(xiàn)，在本研究中有3例患者為行γ刀治療后發(fā)生肝癌破裂出血。且有相關(guān)文獻(xiàn)報道，患者行肝動脈栓塞化療后發(fā)生肝癌破裂出血［13－14］，究其原因可能與治療后腫瘤液化、壞死甚至并發(fā)感染，化療藥物對血管的損傷等因素有關(guān)。故對腫瘤突出肝臟表面超過1cm、HBeAg水平高及FIB水平低的患者行γ刀、肝動脈栓塞化療等治療后，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，警惕肝癌破裂出血。

綜上所述，當(dāng)肝癌患者檢查結(jié)果提示腫瘤突出肝臟表面超過1cm、HBeAg水平高、FIB血液濃度低時，需高度警惕肝癌破裂出血。對有手術(shù)指征的患者應(yīng)盡早行肝部分切除術(shù)。對于一般情況及肝功能較好，且腫瘤局限可切除的患者建議行Ⅰ期肝部分切除術(shù)，對于不能手術(shù)的患者可行肝動脈栓塞急診止血，待一般情況好轉(zhuǎn)后再行Ⅱ期手術(shù)治療［15－16］。

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