TGF-β1與肺纖維化關(guān)系研究進展

赫金鳳 朱紫葉

【摘要】肺纖維化是塵肺等多種肺部疾病的轉(zhuǎn)歸，而塵肺是一類彌漫性間質(zhì)性肺纖維化為主的全身性疾病，嚴(yán)重威脅著粉塵接觸工人的健康，多年來，肺纖維化形成機制的研究一直受到醫(yī)學(xué)科研人員的廣泛關(guān)注。多種細(xì)胞因子的作用在其發(fā)病中發(fā)揮了主要作用，TGF-β是目前研究較多的細(xì)胞因子之一。本文對TGF-β1與肺纖維化關(guān)系的研究進展作一綜述, 作為研究肺纖維化致病機制的參考。

【關(guān)鍵詞】TGF-β1；塵肺；肺纖維化

【中圖分類號】R563. 9 【文獻標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949(2014)07-0606-01

肺纖維化是一組氣道受損、炎性因子大量分泌［1］，主要累及肺間質(zhì)、肺泡的肺部疾病，可導(dǎo)致肺功能進行性下降，甚至呼吸衰竭，其發(fā)病機制主要由于肺部損傷修復(fù)過程中纖維原性和抗纖維原性兩大類細(xì)胞因子作用失去平衡，發(fā)生肺功能受損的病變，實質(zhì)上是機體對損傷的一種修復(fù)機制，細(xì)胞因子的異常表達可以作為判斷粉塵作業(yè)人員接塵狀況的指標(biāo)，反映接塵個體肺部受損害程度的大小，預(yù)示著疾病發(fā)展的結(jié)局，在早期即可作為判斷預(yù)防控制塵肺的預(yù)警信息。關(guān)于肺纖維化發(fā)病機制的研究一直受到醫(yī)學(xué)研究人員的廣泛關(guān)注，目前已取得了較大進展，轉(zhuǎn)化生長因子β在調(diào)控肺成纖維細(xì)胞增殖、分裂以及膠原蛋白合成與降解過程中發(fā)揮了重要作用，與肺纖維化的關(guān)系尤為重要，相關(guān)研究較多，也是國內(nèi)外研究的熱點。本文就該方面研究做一綜述。

1TGF-β1在肺纖維化過程中的作用

TGF-β在1978年首次被鑒定出，之后發(fā)現(xiàn)與其功能類似的物質(zhì)，統(tǒng)一命名為轉(zhuǎn)化生長因子超家族，廣泛分布于支氣管上皮細(xì)胞、增生的肺泡上皮細(xì)胞（Ⅱ型）、巨噬細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞等，在肺纖維化過程中充當(dāng)重要的刺激信號。TGF-β是一類生物學(xué)活性十分廣泛的細(xì)胞因子，可引起成纖維細(xì)胞活化，膠原合成、沉積并致纖維化。對多數(shù)細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)、創(chuàng)傷修復(fù)、胚胎發(fā)生、細(xì)胞凋亡等方面都發(fā)揮著不同的功能。

已有較多研究表明［2］，生產(chǎn)性粉塵進入機體首先引起肺泡巨噬細(xì)胞損傷，發(fā)生炎癥反應(yīng)等波及肺泡正常結(jié)構(gòu)，促進肺成纖維細(xì)胞增生、肺組織纖維化，即肺纖維化病變過程涉及多細(xì)胞、多因子參與反應(yīng)并相互作用，這是肺纖維化發(fā)病的分子學(xué)基礎(chǔ)之一，即塵肺發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。TGF-β的激活，是導(dǎo)致肺纖維化的因素之一，被認(rèn)為是肺纖維化病程進展的標(biāo)志。而又以TGF-β1的致纖維化作用最強，在機體損傷修復(fù)、結(jié)構(gòu)重建等方面的研究已成為焦點。TGF-β1在肺內(nèi)啟動了相應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，與其他細(xì)胞因子等共同作用，刺激成纖維細(xì)胞的增殖，加劇細(xì)胞外基質(zhì)沉積和血管內(nèi)皮和上皮再生，最終導(dǎo)致肺纖維化的形成。

2TGF-β1與肺纖維化的相關(guān)研究

近年來國內(nèi)外已針對TGF-β1與肺纖維化進行了較多的實驗研究，也取得了一定的成效。一些學(xué)者制作不同的纖維化模型［ 3 ］，如經(jīng)氣管注入染塵的大鼠，進行體外研究發(fā)現(xiàn)，其肺泡灌洗液中的粉塵刺激后的肺泡巨噬細(xì)胞,均產(chǎn)生了過量的TGF-β1。推測TGF-β1可能是促進肺纖維化的最直接的細(xì)胞因子,并被認(rèn)為是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的細(xì)胞外基質(zhì)沉淀促進劑。

多數(shù)研究顯示，塵肺患者血清中TGF-β1含量高于接塵工人，提示TGF-β1表達水平與接塵暴露存在密切聯(lián)系，在肺纖維化發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用?？姌s明等［ 4 ］通過對接塵工人、觀察對象和矽肺患者誘導(dǎo)痰液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定TGF-β1，發(fā)現(xiàn)觀察對象組和矽肺組TGF-β1水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。認(rèn)為TGF-β1可作為矽肺早期生物標(biāo)志物之一，在矽肺發(fā)生發(fā)展中有重要作用，TGF-β1的濃度長時間及高水平表達，接觸矽塵作業(yè)工人的防護措施不當(dāng)導(dǎo)致細(xì)胞因子相互作用，造成肺纖維化，故而判斷矽肺患者的嚴(yán)重程度有一定意義。

3TGF-β1與抗纖維化的前景

TGF-β1保護機體免受外部危害因素?fù)p傷的作用主要在于，可誘導(dǎo)組織修復(fù)過程轉(zhuǎn)變成慢性、進行性的過程，達到減輕機體損傷反應(yīng)的目的，對于機體具有積極的生物學(xué)意義。目前，抗TGF-β1已用于治療動物肺纖維化的研究，尚未進行治療人肺纖維化的相關(guān)試驗。Border等給予博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化大鼠TGF-β1 中和抗體,發(fā)現(xiàn)可阻止細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。但因細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)及結(jié)合位點較多，使用單克隆抗體阻斷并不理想［5］。鑒于對肺纖維化發(fā)病機制的研究已達基因水平，TGF-β1作為器官纖維化過程的中心介質(zhì)得到公認(rèn)，可利用基因治療，選擇性地抑制及調(diào)節(jié)TGF-β1mRNA的表達量，阻止炎性細(xì)胞活化及ECM沉積。多數(shù)細(xì)胞膜表面存在TGF-β1的受體（TGF-β1R），TGF-β1也可與TGF-β結(jié)合發(fā)揮，且與TGF-β存在競爭作用，從而抗纖維化。已有研究顯示，阻斷TGF-β在細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)，可達到減輕急性肺損傷的目的。

綜上，TGF-β1與肺纖維化疾病的相關(guān)性已然得到足夠重視，但其確切的致纖維化機制仍有待深入研究，針對TGF-β1制定肺纖維化類疾病的治療的相關(guān)研究也有待展開。

參考文獻

［1］陳娟,王昌明.轉(zhuǎn)化生長因子β誘導(dǎo)上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化與肺纖維化關(guān)系的研究現(xiàn)狀與展望［J］.國際呼吸雜志,2012,32(12) :929-910

［2］于露,劉躍建.腫瘤壞死因子-α及轉(zhuǎn)化生長因子-β1在肺纖維化形成中的作用研究進展［J］.實用醫(yī)院臨床雜志,2012,09(3):163-164

［3］ Bataller R，North，KE，Brenner DA. Genetie Polymoprhisms and the porgression of liver fibrosis:a critical appratsal［J］.HePatology,2003,37(3):495-501.

［4］繆榮明,丁幫梅,張雪濤等.矽肺患者誘導(dǎo)痰中轉(zhuǎn)化生長因子-β1和腫瘤壞死因子-α的變化［J］.中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué)年,2013(12):1

［5］ 盧國勛,季雨,戴岳.針對轉(zhuǎn)化生長因子-β的抗肺纖維化藥物研究現(xiàn)狀［J］.醫(yī)藥前沿,2013(17):59