烏司他丁治療新生兒膿毒癥的療效觀察

王長浦　方敬　饒興愉

【摘要】 目的：觀察烏司他丁治療新生兒膿毒癥的臨床效果。方法：將48例新生兒膿毒癥患兒按隨機數字表法分為治療組（n=25）和對照組（n=23）。對照組給予常規治療，治療組在常規治療的基礎上加用烏司他丁，比較兩組治療前后的體溫（T）、呼吸（RR）、心率（HR）、白細胞計數（WBC）、肝腎功能等指標的變化，同時比較兩組治療有效率及病死率的變化。結果：兩組治療后T、R、HR、WBC均較治療前明顯改善（P<0.05）；兩組的血漿CRP、PCT、ALT、TBIL、DBIL、Cr、BUN、LDH、CK-MB、PT、APTT、D-D、IL-6、TNF-α、NSE較前均明顯下降（P<0.05）， FIB、IL-10較前明顯升高（P<0.05），且烏司他丁組除Cr、BUN外，上述其余指標較對照組改變更明顯（P<0.05）。兩組的有效率比較差異有統計學意義（P<0.05）；兩組的病死率比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論：烏司他丁治療新生兒膿毒癥具有良好的臨床療效，值得臨床推廣應用。

【關鍵詞】 烏司他丁； 新生兒膿毒血癥； 療效

膿毒癥（Sepsis）的定義是全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）伴可疑或已證明的感染，以過度炎癥反應、高循環動力狀態和持續高代謝狀態為特征，也是引起多臟器功能不全綜合征（multiorgan dysfunction syndrome，MODS）的主要原因之一[1]。膿毒癥在新生兒發病率高，死亡率高，治療效果欠佳。多項研究顯示，烏司他丁能夠阻斷全身炎性反應綜合征引起的多臟器功能障礙的進程，顯示出較強的保護臟器功能作用，對嬰幼兒膿毒血癥有良好的臨床治療效果[2-4]。但對新生兒膿毒血癥的臨床治療效果卻未見報道。筆者2011年2月-2014年2月使用烏司他丁治療新生兒膿毒血癥25例，并對治療效果進行了觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院新生兒重癥監護病房的48例新生兒膿毒癥患兒，診斷全部按照2005年國際兒童膿毒癥會議發布的相關診斷標準[5]。其中原發病為新生兒敗血癥21例，新生兒肺炎12例，化膿性腦膜炎7例，壞死性小腸結腸炎6例，急性腸炎2例。48例患兒中男27例，女21例；出生胎齡29～42周，出生體重1450～5100 g；日齡3～27 d；分娩情況：自然分娩31例，剖宮產17例；5 min Apgar評分≤3分3例，4～7分11例，>7分34例；圍生因素：母親患感染性疾病6例，多胎5例，妊娠高血壓綜合征24例，前置胎盤4例，妊娠期糖尿病16例，胎兒宮內窘迫12例，臍帶繞頸2周以上7例。所有患兒診斷后按隨機數字表法分為治療組25例和對照組23例。治療組男15例，女10例；對照組男13例、女10例。兩組患兒的出生胎齡、5 min Apgar評分、入院體重、日齡比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患兒一般資料的比較（x±s）

組 別 出生體重（g） 胎齡

（周） 5 min Apgar評分（分） 入院日齡（d）

治療組（n=25） 3856±528 37.2±3.3 8.4±1.6 16.7±5.3

對照組（n=23） 3797±541 37.5±3.6 8.3±1.5 15.8±5.5

P值 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05

1.2 治療方法 兩組均給予常規抗感染、保暖、維持水電平衡、重要臟器功能的支持等治療。治療組在常規治療基礎上加用烏司他丁針劑（廣東天普生物化學制藥有限公司生產）2萬U/kg溶于20 mL生理鹽水，用微量注射泵1 h靜脈注入，每日早晚各1次，連續應用7 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床指標 于治療前和治療后第8天，觀察體溫（T）、呼吸（RR）、心率（HR）、白細胞計數（WBC）異常例數。異常標準：T≥38 ℃或<36 ℃；RR>60次/min

或<25次/min；HR>180次/min或<100次/min；WBC>19.5×109/L或<5.0×109/L。

1.3.2 檢驗指標 于治療前和治療后第8天測定血漿C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血漿谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體（D-D）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及特異性神經元烯醇化酶（NSE）的變化。

1.3.3 臨床轉歸 觀察兩組患兒的治療有效率及病死率。療效判定標準：痊愈：患兒體溫、呼吸、心率、吸乳、反應正常，異常檢驗指標基本恢復正常；好轉：患兒體溫、呼吸、心率、吸乳、反應好轉，異常檢驗指標有較明顯好轉；無效：患兒體溫、呼吸、心率、吸乳、反應異常，異常檢驗指標好轉不明顯。有效=痊愈+好轉。

1.4 統計學處理 應用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以百分數表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后臨床指標的比較 治療前兩組患兒T、RR、HR、WBC異常例數比較差異均無統計學意義（P>0.05）。治療7 d后，兩組T、RR、HR、WBC異常比例較前均明顯下降（P<0.05），其中治療組T、RR、HR異常比例較對照組下降更顯著（P<0.05），但WBC異常比例與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05），見表2。endprint

2.2 兩組患兒治療前后各生化指標的比較 治療前兩組患兒各生化指標水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）。治療7 d后，兩組患兒血漿CRP、PCT、ALT、TBIL、DBIL、Cr、BUN、LDH、CK-MB、PT、APTT、D-D、IL-6、TNF-α、NSE較前均明顯下降（P<0.05），而FIB、IL-10較前明顯升高（P<0.05）；其中治療組的CRP、PCT、ALT、TBIL、DBIL、LDH、CK-MB、PT、APTT、D-D、IL-6、TNF-α、NSE較對照組下降更顯著（P<0.05），而FIB、IL-10較對照組升高更顯著（P<0.05），但兩組患兒治療后Cr、BUN水平差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.3 兩組治療后臨床轉歸的比較 兩組治療有效率比較差異有統計學意義（P<0.05）；兩組病死率比較差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組治療后臨床轉歸比較 例（%）

組別 有效 死亡

治療組（n=25） 20（80.0） 4（16.0）

對照組（n=23） 12（52.2） 6（26.1）

字2值 4.17 0.25

P值 <0.05 >0.05

3 討論

膿毒癥（Sepsis）是由各種感染引起的全身炎癥反應綜合征，全身炎癥反應與抗炎反應失衡是發病機制的核心，促炎因子包括IL-6、TNF-α等，抗炎因子包括IL-10等[6]。TNF-α是最主要的炎性因子，是炎癥反應的最初啟動者，誘發IL-6、IL-8以及次級炎癥因子的合成，導致過度的全身炎癥反應，而激活的白細胞和大量的炎癥介質的釋放是導致MODS的主要途徑[7]。

烏司他丁是從健康成年男性新鮮尿液中分離純化出來的一種糖蛋白，在體內由肝臟分泌，屬于人體內源性抑炎物質。烏司他丁屬蛋白酶抑制劑，對胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶及粒細胞彈性蛋白酶、透明質酸酶、巰基酶、纖溶酶等多種酶有抑制作用。此外，烏司他丁尚有穩定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放和抑制心肌抑制因子（MDF）產生、清除氧自由基、抑制炎癥介質釋放、降低血液黏滯度、改善休克時的循環狀態、減少缺血再灌注損害，保護肝臟、腎臟和肺的功能，目前臨床上廣泛應用于急性胰腺炎、各種休克、改善器官缺血再灌注以及各種大手術時的臟器功能保護[8-11]。多項研究顯示，烏司他丁能夠有效阻斷全身炎性反應綜合征引起的多臟器功能障礙的進程，減輕彌散性血管內凝血，顯示出較強的保護臟器功能作用，對嬰幼兒膿毒癥有良好的臨床治療效果[2-4，12]。近年來烏司他丁漸漸在新生兒科使用，未見明顯不良反應，基于烏司他丁上述藥理作用，因此適用于新生兒膿毒癥的搶救和治療。

本研究結果顯示使用烏司他丁7 d后，患兒體溫、呼吸、心率、白細胞計數異常比例較對照組低；治療組血漿C反應蛋白、降鈣素原、血漿谷丙轉氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、肌酐、尿素氮、乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、D-二聚體、白介素-6、腫瘤壞死因子-α及特異性神經元烯醇化酶較對照組下降更明顯，纖維蛋白原、白介素-10較對照組上升更明顯，這與大多數文獻的報道結果基本一致[13]。表明烏司他丁對機體的心、肺、肝、腎、腦等重要臟器細胞具有保護作用。烏司他丁能廣譜、高效移植多種蛋白酶、脂水解酶、糖水解酶和不良刺激引起的炎性因子的釋放，通過抑制蛋白水解酶活性，減輕炎癥對組織的損害，改善細胞能量代謝，改善微循環，從而減少組織細胞破壞時產生的炎癥刺激物對巨噬細胞的進一步激活而降低TNF-α、IL-6、IL-8的水平[14-16]；另一方面，烏司他丁能通過影響信號轉導通路來促進細胞內抗炎因子IL-10的合成與分泌，使機體內促炎因子與抗炎因子恢復平衡，從而阻斷膿毒癥向MODS發展；研究發現，烏司他丁能夠有效減輕膿毒癥膈肌損傷程度，防治膿毒血癥并發癥[17]。治療組臨床治療有效率為80.0%，高于對照組的52.2%，差異有統計學意義（P<0.05），說明烏司他丁治療新生兒膿毒癥更有效。治療組病死率為16.0%，低于對照組的26.1%，但差異無統計學意義，在這方面還值得進一步研究。

本研究顯示烏司他丁有良好的抗炎作用，能明顯改善新生兒膿毒癥的臨床表現及生化指標，對重要臟器、細胞及凝血功能具有廣泛的保護作用，能提高新生兒膿毒癥的治療效果，在治療中未見明顯不良反應，適宜在新生兒膿毒癥治療中推廣應用。

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（收稿日期：2014-03-20） （本文編輯：蔡元元）endprint