某地區269對夫婦珠蛋白生成障礙性貧血基因檢測結果

張艷霞，韓澤平（．廣東省婦幼保健院醫學遺傳中心，廣州 5442；2．廣東省廣州市番禺區中心醫院檢驗科， 5400）

珠蛋白生成障礙性貧血（又稱地中海貧血）是廣東、廣西、海南等地區最為常見的單基因遺傳病，主要表現為慢性溶血性貧血。據報道，20世紀90年代，廣東地區α－珠蛋白生成障礙性貧血的攜帶率為8．3%、β－珠蛋白生成障礙性貧血的攜帶率為3．4%；廣西則分別為15．2%和5．8%［1－3］。為避免重型和中間型患者的出生，規范化的婚前檢查和產前檢查構成了第一道防線。現將2013年3～9月來本院進行產前檢查并以血常規平均紅細胞體積（MCV）和（或）血紅蛋白電泳初篩陽性的269對夫婦進行珠蛋白生成障礙性貧血基因檢測結果，報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2013年3～9月來本院進行孕前檢查并且血常規MCV和（或）血紅蛋白電泳初篩陽性的269對夫婦（共538例），年齡18～45歲。

1．2 檢測方法 珠蛋白生成障礙性貧血基因診斷缺失型α－珠蛋白生成障礙性貧血基因診斷采用GAP－PCR法檢測－－SEA、－α3．7、－α4．2三種常見缺失型，非缺失型α－珠蛋白生成障礙性貧血基因診斷采用PCR結合反向斑點雜交法（RDB）檢測αCS、αWS、αQS三種常見點突變。β－珠蛋白生成障礙性貧血基因診斷采用PCR－RDB方法，檢測β基因常見的17個突變及其正常序列：CD41－42M、IVS2－654M、－28M、CD17M、CD71－72M、βEM、CD27－28M、－29M、CD14－15M、CD43M、IVS1－1M、IVS1－5M、IntM、－30M、CD31M、－32M、CAP，診斷試劑由深圳亞能生物有限公司提供。

2 結 果

2．1 α－珠蛋白生成障礙性貧血突變基因型結果 538例受檢者中，α－珠蛋白生成障礙性貧血基因突變檢出153例，占28．4%；其中111例為東南亞型，占72．5%；－α3．7／αα靜止型為25例，占16．3%；－α4．2／αα靜止型為10例，占6．5%，見表1。匯總近年廣東地區文獻報道α－珠蛋白生成障礙性貧血突變基因型檢出率，并與本次結果作比較，見表2。由表1、2可見，在本次受檢的538例受檢者中，最常見的α－珠蛋白生成障礙性貧血基因突變類型是－－SEA／αα型，其次是－α3．7／αα型和－α4．2／αα型。

表1 α－珠蛋白生成障礙性貧血突變基因型結果

續表1 α－珠蛋白生成障礙性貧血突變基因型結果

表2 近年廣東各地區α－珠蛋白生成障礙性貧血突變基因型檢出率的比較（%）

2．2 β－珠蛋白生成障礙性貧血突變基因型結果 538例受檢者中，β－珠蛋白生成障礙性貧血基因突變檢出105例，占19．5%；其中有41例為 CD41－42M，占39．0%；IVS2－654M 有24例，占22．8%；－28M 有25例，占23．8%，其他類型均較少，在10例以下。見表3。匯總近年廣東地區文獻報道β－珠蛋白生成障礙性貧血突變基因型檢出率，并與本次結果作比較，見表4。

2．3 夫婦雙方珠蛋白生成障礙性貧血突變基因型結果 538例受檢者中，為α－珠蛋白生成障礙性貧血的有153例，占28．4%；β－珠蛋白生成障礙性貧血105例，占19．5%；雙方夫婦同為α－珠蛋白生成障礙性貧血16例，占5．9%；雙方夫婦同為β－珠蛋白生成障礙性貧血6例，占2．2%；αβ復合珠蛋白生成障礙性貧血（一方為α－珠蛋白生成障礙性貧血，另一方為β－珠蛋白生成障礙性貧血或一方為αβ復合珠蛋白生成障礙性貧血，另一方正常）的檢出率和為4．5%。

表3 β－珠蛋白生成障礙性貧血突變基因型結果

表4 近年廣東各地區β－珠蛋白生成障礙性貧血突變基因型檢出率的比較（%）

3 討 論

α－珠蛋白生成障礙性貧血是由于α珠蛋白基因缺失或點突變導致α－珠蛋白鏈合成減少或完全缺乏。其中缺失或突變累及1個α基因，臨床上稱為靜止型珠蛋白生成障礙性貧血，基因型主要有－α3．7／αα、－α4．2／αα、－αT／αα；缺失或突變累及2個α基因稱為標準型α－珠蛋白生成障礙性貧血，基因型為－－SEA／αα、－α3．7／－α3．7、－α4．2／－α4．2、－αT／－αT；缺失或突變累及3個α基因稱為HbH病或中間型α珠蛋白生成障礙性貧血，分為缺失型和點突變型；4個α基因完全缺失稱為重型珠蛋白生成障礙性貧血，即Bart′s水腫胎［11］。健康人只有兩個β基因，單個基因的改變導致輕型珠蛋白生成障礙性貧血，兩個基因的改變導致重型珠蛋白生成障礙性貧血，部分β＋／β0雜合狀態或β0／δβ的雜合狀態形成中間型珠蛋白生成障礙性貧血［12］。

從表1～4可見，在本次受檢的538例受檢者中，最常見的α－珠蛋白生成障礙性貧血基因突變類型是－－SEA／αα型，其次是－α3．7／αα型和－α4．2／αα型，與廣東珠海、深圳、東莞等地報道基本一致，但與廣東佛山、惠州等地差異明顯。β－珠蛋白生成障礙性貧血突變類型共檢出11種，高于國內其他地區報道結果［13－14］；最常見的β－珠蛋白生成障礙性貧血突變類型是CD41－42，IVS2－654，－28，CD17，與廣東各地區報道類似，但與廣東東莞地區存在明顯差異。本次檢測中，雙方夫婦同為α－珠蛋白生成障礙性貧血的占5．9%；雙方夫婦同為β－珠蛋白生成障礙性貧血的占2．2%；αβ復合珠蛋白生成障礙性貧血（一方為α－珠蛋白生成障礙性貧血，另一方為β－珠蛋白生成障礙性貧血或一方為αβ復合珠蛋白生成障礙性貧血，另一方正常）的檢出率和為4．5%。α－與β－珠蛋白生成障礙性貧血的攜帶率與廣東地區珠蛋白生成障礙性貧血基因型攜帶率有比較大的差距，可能原因有二：（1）廣州地處珠三角，經濟比較發達，人口流動性大，人口結構復雜，其中有較多來自珠蛋白生成障礙性貧血高發區如廣西和粵西的人群定居于此，改變了本地區基因變異的組成和基因的攜帶率；（2）本次受檢患者均為珠蛋白生成障礙性貧血篩查陽性患者，故基因檢測陽性率較高。

珠蛋白生成障礙性貧血是一種南方地區常見遺傳病，輕型珠蛋白生成障礙性貧血攜帶者可以完全沒有臨床表現，但會將所攜帶基因傳遞給子代。當夫婦雙方均為同一類型（α－或β－）珠蛋白生成障礙性貧血基因攜帶者時，其后代有四分之一的機會罹患重癥（α－或β－）珠蛋白生成障礙性貧血。開展珠蛋白生成障礙性貧血的產前基因診斷避免重型珠蛋白生成障礙性貧血患兒的出生是最有效的二級預防措施。以下情況需要進行珠蛋白生成障礙性貧血產前基因診斷：曾生育過重型或中間型α－或β－珠蛋白生成障礙性貧血患兒的夫婦；夫婦雙方均為α－珠蛋白生成障礙性貧血攜帶者；夫婦一方為α－珠蛋白生成障礙性貧血攜帶者，配偶為β－珠蛋白生成障礙性貧血復合α－珠蛋白生成障礙性貧血攜帶者；夫婦雙方均為β－珠蛋白生成障礙性貧血攜帶者。

在本次檢測中，αβ復合型珠蛋白生成障礙性貧血的比例占4．5%，從另一個方面說明α和β這兩種珠蛋白生成障礙性貧血在人群中的發生率較高，兩種珠蛋白生成障礙性貧血的雙重雜合子不會引起更嚴重的臨床后果，反而能減輕溶血程度及臨床表現，但在進行臨床遺傳咨詢時需注意基因的分離和組合原則，避免出錯。值得一提的是，當夫婦中一方攜帶α－珠蛋白生成障礙性貧血基因型（靜止型或標準型，如－－SEA／αα、－α4．2／αα等），另一方珠蛋白生成障礙性貧血基因型為－α4．2／αα時。需要特別注意攜帶－α4．2／αα基因的一方血紅蛋白檢測結果有無Hb Q帶，因為HbQ－Thailand是一種慢速異常血紅蛋白，是α1珠蛋白基因N端的第74位密碼子GAC突變為CAC，由組氨酸代替了原來的天冬氨酸，并與（－α4．2）缺失連鎖的一種異常血紅蛋白，在南方人群較常見。如果攜帶－α4．2／αα基因的一方的血紅蛋白檢測結果有Hb Q帶，此人與一東南亞基因攜帶者婚配，所懷的胎兒有可能攜帶－－SEA／－α4．2合并Hb Q－Thailand基因，次基因型所表現的臨床癥狀比一般的4．2HbH病要重，臨床一般建議胎兒引產。

綜上所述，對婚前、產前人群進行珠蛋白生成障礙性貧血篩查顯得尤為重要。本研究深入了解廣州地區珠蛋白生成障礙性貧血基因突變的類型和頻率，對于規范婚前檢查、產前檢查，高危人群的遺傳咨詢、產前診斷有重要的意義。為了提高人口素質，實現優生優育，對于此種發病率高且無治療方法的遺傳病，預防患兒的出生是唯一手段。

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