4-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)苯肼鹽酸鹽的制備＊

夏克堅(jiān)

(南昌師范學(xué)院化學(xué)系，江西 南昌 330032)

曲坦類藥物為5羥色胺(5－HT)受體激動(dòng)劑，已成為偏頭痛治療的首選藥物[1]。阿莫曲坦是經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾開發(fā)的第5個(gè)上市的新型選擇性曲坦類新藥，對(duì)顱內(nèi)血管的5－HT1B/1D受體的親和力有很高的選擇性，對(duì)人腦動(dòng)脈的作用比舒馬曲坦強(qiáng)25倍，具有口服生物利用度高、起效快、療效好、即達(dá)顯效、維持時(shí)間長(zhǎng)及復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢(shì)[2－3]，于2001年5月經(jīng)美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。目前，阿莫曲坦(almotriptan)的合成方法有Fisher吲哚成環(huán)法和Heck成環(huán)法兩種[4]，均以需要4－(吡咯烷－1－基磺酰甲基)苯肼鹽酸鹽為起始原料。文獻(xiàn)[4－6]是以對(duì)硝基氯芐(化合物2)為起始原料，經(jīng)亞硫酸鈉磺化、PCl5氯代、四氫吡咯取代、Pd/C加氫還原、重氮化、SnCl2還原得目標(biāo)產(chǎn)物(化合物1)。筆者對(duì)此進(jìn)行了研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

Bruker 400 MHz核磁共振儀(瑞士Bruker公司);RE－52C型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠);SHZⅡ型循環(huán)水式多用真空泵(鄭州長(zhǎng)城電子儀器廠);JB50－D型增力電動(dòng)攪拌器(上海標(biāo)本模型廠);85－1型磁力攪拌器(常州國(guó)威電器有限公司);YRT－3型熔點(diǎn)儀(天津大學(xué)精密儀器廠)，溫度計(jì)未經(jīng)校正。對(duì)硝基氯芐(批號(hào)20120217)、鹽酸(批號(hào) 20130904)、吡啶烷(批號(hào)20120320)均為分析純(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);80%水合肼(批號(hào)20130312，上海三浦化工有限公司);亞硝酸鈉(批號(hào)1302062，天津風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司);保險(xiǎn)粉(批號(hào)850116，上海熒光材料廠);硝酸鐵(批號(hào)為1305072，西隴化工有限公司);硝酸鎂(批號(hào)為1210017，上海展云化工有限公司);乙酸乙酯(批號(hào)為20130609，天津市光復(fù)發(fā)展有限公司);乙醇(批號(hào)為20130912，上海整形化工一廠);二氯甲烷(批號(hào)為131008，天津恒興化工有限公司);其他試劑均為分析純或化學(xué)純。

2 方法與結(jié)果

2．1 合成制備方法

以對(duì)硝基氯芐(化合物2)為起始原料，經(jīng)亞硫酸鈉磺化、氯氣氯代、四氫吡咯取代制得對(duì)硝基苯甲磺酰氯(化合物3)[6]，經(jīng)Fe2O3－MgO系催化劑水合肼還原[7]制得化合物5，經(jīng)重氮化、保險(xiǎn)粉還原得目標(biāo)產(chǎn)物(化合物1)[8]。合成路線圖見圖1。

圖1 合成路線圖

2．2 合成步驟與結(jié)果

2．2．1 對(duì)硝基苯甲磺酰氯(化合物3)

向亞硫酸鈉 (14．0 g，0．11 mol)和 H2O(45 mL)溶液中在強(qiáng)烈攪拌下加入化合物 2(17．2 g，0．1 mol)和甲醇(30 mL)溶液，加熱回流2 h后蒸餾出甲醇，加水(100 mL)，用濃鹽酸調(diào)pH至2，冷凍至－5℃，緩慢通入氯氣，薄層色譜(TLC)法(展開劑為正丁醇)顯示原料消耗完畢后過(guò)濾，水洗，石油醚洗滌，得淺黃色固體。干燥后固體可直接用于下步反應(yīng)，甲苯重結(jié)晶，得黃色針狀晶體化合物 3(21．1 g，89．3%)，熔點(diǎn)(mp)90～91 ℃ (文獻(xiàn)[6]報(bào)道為91℃)。

2．2．2 對(duì)硝基苯甲磺酰吡咯烷(化合物4)

將化合物 3(13．2 g，0．06 mol)在攪拌下加入二氯甲烷(90 mL)中，待其溶解后，冰浴冷卻下用恒壓滴液漏斗緩慢加入吡咯(12．5 g，0．18 mol)，控制反應(yīng)溫度不超過(guò)12℃，加畢回到室溫反應(yīng)10 h，然后用水(3×300 mL)洗至中性，二氯甲烷萃取、合并有機(jī)相，干燥濃縮有機(jī)溶劑后得白色固體化合物4(12．4 g，76．5%)。mp:168．7 ～169．4℃(文獻(xiàn)[6]報(bào)道為 168～170 ℃)。HNMR(CDC13，400 MHz)，δ:1．86(m，4H)，3．22(t，4H)，4．32(s，2H)，7．59(d，2H)，8．24(d，2H)。

2．2．3 4－(吡咯烷－1－基磺酰甲基)苯胺(化合物5)

將 Mg(NO3)2·6H2O(25．6 g，0．1 mol)和 Fe(NO3)3·9H2O(20．2 g，0．05 mol)溶解于水(80 mL)中，在強(qiáng)力攪拌下滴加到2 mol/L NaOH和0．1 mol/LNa2CO3(150 mL)混合溶液中，升溫到85℃保持2 h，過(guò)濾，去離子水洗滌，60℃干燥24 h，450℃焙燒2 h，自然降到室溫制得Fe2O3－MgO系加氫催化劑，過(guò)篩，備用[7]。

將化合物4(13．5 g，0．05 mol)加入由100 mL異丙醇和50 mL四氫呋喃配制的混合液，加入前述方法制得的催化劑0．40 g，在70 ℃ 攪拌、保持微沸騰下滴加 80% 水合肼(7．4 g，0．125 mol)，30 min滴加完后保持回流3 h，TLC法(展開劑為正己烷∶乙酸乙酯=l∶1)顯示原料消耗完畢后，趁熱過(guò)濾，催化劑用少量四氫呋喃洗滌，催化劑可以重復(fù)使用(補(bǔ)加10%，可以重復(fù)使用3次)，蒸餾溶劑后得到白色固體化合物 5(11．0 g，92%)。mp:173．1 ～173．8 ℃ (文 獻(xiàn) [6]報(bào) 道 為 173～175 ℃ )。H－NMR(CDC13，400MHz)，δ:1．80(m，4H)，3．16(t，4H)，3．75(br，2H)，4．14(S，2H)，6．67(d，2H)，7．17(d，2H)。

2．2．4 4－(吡咯烷－1－基磺酰甲基)苯肼鹽酸鹽(化合物1)

將化合物 5(12．0 g，0．05 mol)加入到濃鹽酸(100 mL)和水(50 mL)中，加熱至45℃保持15 min，冰鹽浴冷卻至－5℃，恒壓滴液漏斗滴加 40%亞硝酸鈉(3．80 g，0．055 mo1)水溶液，同溫?cái)嚢? h，得重氮化反應(yīng)液，備用。

將保險(xiǎn)粉(30g，0．15mol)，水(100mL)、氫氧化鈉(4g，0．1mol)，四氫呋喃(10 mL)溶解后冷卻到0℃，將前述方法制得的重氮化反應(yīng)液滴入保險(xiǎn)粉溶液，保持反應(yīng)溫度在5℃以下，加完后1 h內(nèi)回溫至室溫，加熱至80℃保持1 h，過(guò)濾，加濃鹽酸100 mL在80℃保持反應(yīng)至無(wú)色，冰鹽浴條件下冷卻至0℃，析出黃色固體，攪拌25 min，抽濾，得黃色固體化合物1(10．0 g)，收率為68．6% 。H － NMR(CDC13，400 MHz)，δ:1．75(m，4H)，3．16(t，4H)，4．33(br，2H)，6．95(S，2H)，7．29(d，2H)，8．40(d，1H)，10．29(d，3H)。

3 討論

合成工藝中制備對(duì)硝基苯甲磺酰氯(化合物3)時(shí)，選擇以對(duì)硝基氯芐(化合物2)為起始原料，經(jīng)亞硫酸鈉磺化、氯氣氯代一鍋法制得對(duì)硝基苯甲磺酰氯，對(duì)硝基苯甲磺酸不經(jīng)分離直接用氯氣替代PCl5氯代。該方法克服了PCl5極易吸潮使副反應(yīng)增加的缺點(diǎn)，省去了一步中間產(chǎn)物分離，目標(biāo)產(chǎn)物容易分離，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品可以直接用于下一步反應(yīng)，簡(jiǎn)化了合成操作步驟;收率為89．3%，一鍋法不僅減少了副反應(yīng)，省去了一步分離，減少了產(chǎn)物的損失，用氯氣代替PCl5，也提高了原子利用率。

對(duì)于化合物3的制備，應(yīng)注意控制吡咯滴加速度，以保持反應(yīng)溫和。因?yàn)榘坊磻?yīng)為放熱反應(yīng)，劇烈反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)率降低、副產(chǎn)物增多。一般滴加速度控制在8～10滴/min為宜。同時(shí)，應(yīng)采用冰浴冷卻，控制溫度不超過(guò)12℃。考慮釋放的氯化氫的吸收和反應(yīng)體系的酸度控制，吡咯滴加量應(yīng)大于其反應(yīng)量，一般為2．5～3倍于對(duì)硝基苯甲磺酰氯(化合物3)，以確保充分反應(yīng)。本研究中制備的對(duì)硝基苯甲磺酰吡咯烷(化合物4)以對(duì)硝基氯芐(化合物2)計(jì)的反應(yīng)總收率比文獻(xiàn)[4]報(bào)道的提高了3．6%。

制備4－(吡咯烷－1－基磺酰甲基)苯胺(化合物5)時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)硝基苯甲磺酰吡咯烷(化合物4)催化氫化還原反應(yīng)，由于產(chǎn)物(化合物5)在醇中的溶解性不好，反應(yīng)降溫后很快析出，不利于熱過(guò)濾。經(jīng)試驗(yàn)表明，產(chǎn)物(化合物5)在四氫呋喃中有良好的溶解特性。考慮成本和后處理的需要，故采用混合溶劑體系，可以較好地控制反應(yīng)溫度，在熱過(guò)濾時(shí)不容易堵塞，收率穩(wěn)定，簡(jiǎn)化了操作條件。

硝基還原時(shí)，采用Fe2O3－MgO系催化劑和水合肼體系還原。在鐵鎂混合金屬氧化物催化劑存在的條件下，以水合肼為氫給體，通過(guò)催化氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，可以實(shí)現(xiàn)含硫芳硝基化合物對(duì)硝基苯甲磺酰吡咯烷(化合物4)催化氫化還原制備產(chǎn)物(化合物5)的清潔還原;與催化加氫工藝、傳統(tǒng)的鐵粉法及硫化堿法相比，避免了催化氫化設(shè)備要求高，使用Fe粉還原的污染，F(xiàn)eCl3/C/水合肼催化體系中活性炭懸浮在液面分散不均勻、容易結(jié)球、催化轉(zhuǎn)化率不高的缺點(diǎn)，收率由85%提高到了92%。此工藝用催化劑可以重復(fù)使用，補(bǔ)加10%可以重復(fù)使用3次，水合肼還原后沒(méi)有產(chǎn)物殘留，產(chǎn)物純度高;Fe2O3－MgO系催化劑和水合肼體系還原法反應(yīng)條件溫和，催化劑具有分散好、效率高、可以重復(fù)使用、對(duì)環(huán)境友好的優(yōu)點(diǎn)。

由4－(吡咯烷－1－基磺酰甲基)苯胺(化合物5)制備肼鹽酸鹽(化合物1)時(shí)，重氮化后的還原用保險(xiǎn)粉代替二氯化錫二水合物為還原劑，避免了大量酸性污水，反應(yīng)條件相對(duì)溫和，操作簡(jiǎn)便，收率69%。因此，改進(jìn)后合成工藝的反應(yīng)條件相對(duì)溫和、原料易得、操作簡(jiǎn)便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

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