D－二聚體在靜脈血栓栓塞癥中的應用研究

姜峽 綜述 向明 審校

（貴州醫科大學，貴州 貴陽550004）

急性下肢深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）是相同臨床病變的不同表現形式，通常統稱為靜脈血栓栓塞癥（VTE）［1］。據統計，靜脈血栓栓塞癥的發生率在血管疾病中僅處于急性冠狀動脈綜合征和腦卒中之后，是第三大常見的血管疾病［2］。Martinez等［3］分析研究了2001－2011年間通過美國臨床實踐研究數據中心獲得的2 690萬人群靜脈血栓栓塞癥數據，指出VTE年發生率是每年131.5／100 000人，排除與癌癥相關 VTE則為107／100 000。雖然目前已有相關的影像學檢查方法可以對其進行可疑性診斷，但由于VTE病情的復雜多變導致VTE常無法得到及時并準確的診斷［4］；因此，一種簡便可行的檢查手段應用于VTE的診斷顯得尤為重要。而D－二聚體是交聯纖維蛋白在纖溶酶作用下生成的特異性降解產物，檢測血漿即可獲得，且其應用于排除診斷可疑性VTE的作用也已被廣泛接受［5－6］。

1 D-二聚體的形成機制及臨床意義

在正常人體內，纖溶酶和抑制酶處于動態平衡狀態下，使血液循環保持正常進行。當機體處于凝血狀態時，交聯纖維蛋白形成同時纖溶系統激活。纖維蛋白溶解系統由4種主要部分組成：纖溶酶原、纖溶酶原激活劑、纖溶酶、纖溶酶抑制物。當交聯纖維蛋白形成時，在纖溶酶原激活劑的作用下，纖溶酶原激活轉化為纖溶酶，纖溶酶降解交聯纖維蛋白為各種可溶片段，形成D－二聚體。纖維蛋白降解產物D-二聚體的水平升高，表明體內存在著頻繁的纖維蛋白降解過程，可作為血液處于高凝狀態和纖溶亢進的標志物之一。

2 D-二聚體的檢測方法

目前D－二聚體的測定方法有很多種，主要有酶聯免疫吸附試驗（ELISA），全血紅細胞凝集法，定量乳膠凝集試驗、免疫比濁法、酶聯熒光分析法（ELFA）、乳膠增強免疫測定法、微粒子酶免疫分析法（MEIA）。Dinisio等［7］認為與其他 D－二聚體檢測方法比較，ELFA、ELISA及定量乳膠凝集試驗具有較高的敏感性，但特異性相對較低，故對排除DVT和肺栓塞價值較高，但用于DVT及肺栓塞的確診仍需進一步結合影像學檢查。目前臨床普遍承認并應用的D－二聚體正常參考值范圍0.0～0.5mg／L。

3 D-二聚體在靜脈血栓栓塞癥中的臨床應用

血栓形成的條件包括血管內膜的損傷，血流狀態的改變，血液凝固狀態增加。約半數DVT或PE患者有可識別的遺傳性高凝狀態，至少有12種基因參與靜脈血栓形成［8］。在我國，蛋白S缺乏是發生VTE最常見的原發性危險因素［9］。2010年，臨床實驗室標準化協會（CLSI）出版了H59-P指南，該指南指出，在低、中臨床危險度峰值時，定量檢測D－二聚（D-Dimer，D-D）可用作靜脈血栓栓塞癥的排除性診斷［10］。

3.1 D-二聚體應用于排除診斷VTE （1）PE的排除診斷：PE的臨床癥狀缺乏特異性，其臨床表現主要取決于栓子的大小、數量、栓塞部位及患者是否存在心肺等器官的基礎疾病［11］。呼吸困難（59%～91.5%）、呼吸急促（46%～74%）、心動過速（29%～76%）、胸痛（26%～57%）是其最常見的臨床癥狀和體征［12］。目前，許多學者提出了D-二聚體檢測結合臨床評分系統對PE進行診斷的方法，而其中接受度最高的即是Wells評分系統（表1）。該評分系統簡單易行，不需要任何靜脈系統輔助檢查，也不需要對醫務人員進行專門的培訓，經歐洲多個醫療中心論證相對可靠［13－15］。（2）DVT 的排除診斷：DVT 好發于下肢深靜脈，多見于產后、盆腔術后、外傷及長期臥床的患者，脫落后可造成急性肺栓塞。主要表現為患肢腫脹、疼痛，行走時加重，嚴重者可見患肢色素沉著，潰瘍形成。深靜脈血栓的診斷與肺栓塞的診斷方法類似，都是通過檢測D－二聚體且結合Wells評分（表2）來進行診斷。

表1 Wells score的肺栓塞臨床預測準則評分

表2 Wells score的深靜脈血栓臨床預測準則評分

Elf等［16］利用 Wells score并結合血漿 D－二聚體水平進行研究，如果評價為低概率且D－二聚體水平為陰性則排除DVT。結果表明DVT患病率為23.5%（84／357），預測值為31%（110／357），敏感度、特異性、陰性預測值、陰性似然比分別為85.7%，74.5%，98.2%，0.19。

3.2 D-二聚體在特定人群中的應用 （1）老年人：隨著年齡的增長，D-二聚體檢測的特異性顯著下降。Haas等［17］將466例DVT可疑患者分別應用3種D－二聚體檢測試劑測試，結果顯示＜60歲以下的患者以0.5mg／L為閾值是適合的，而≥60歲以上的患者的臨界值則上升為0.75mg／L。現在，一些研究者希望通過對D-二聚體臨界值進行校正從而使其適用于老年人。有研究對3份疑似PE患者的數據資料進行二次分析，分別將D－二聚體臨界值界定為超過50歲（＜ 年齡 ×10μg／L）和傳統的0.5mg／L并分別分析他們的陰性似然比，研究涉及4 537例患者，其中PE患者占10.1%，傳統臨界值陰性似然比為0.06（95%CI 0.03～0.09），校正臨界值陰性似然比為0.08（95%CI 0.05～0.12）。老年人應用校正臨界值后需要檢測的人數也取得了大幅度的減少，＞75歲的老年人需要進一步檢測的比例從8.1降至3.6。（2）妊娠患者：靜脈血栓栓塞被認為是產婦懷孕期間及產后死亡的主要原因［18］，雖然孕婦凝血酶生成增強，但此段時間內依然存在不確定因素導致凝血酶生成機制發生改變［19］。D-二聚體水平從妊娠幾周就開始升高，并隨著孕周的增長逐漸升高，臨產時達到濃度高峰［20］。Pulivarthi等［21］研究表明，D-二聚體應用于孕婦第1個3個月，第2個3個月及第3個3個月的臨界值分別為286ng DUU／mL，457ng DUU／mL 及 644ng DUU／mL。而Damodaram 等［22］認為 D－二聚體不能應用于妊娠患者，他們對37例疑似PE妊娠患者同時進行了肺灌注造影及D－二聚體檢測，結果顯示肺灌注造影診斷13例有較低概率為PE患者，而D－二聚體顯示有24例，該項分析中D－二聚體檢測的敏感度和特異性分別為0.73和0.15，陰性似然比高達1.8。（3）腫瘤患者：許多研究均表明D－二聚體與腫瘤患者DVT同樣具有相關性，可作為其診斷的參考指標之一。Kawaguchi等［23］通過對81例神經上皮腫瘤患者同時進行下肢多普勒超聲檢查及D－二聚體檢測發現D－二聚體臨界值為5.4mμg／mL時用于鑒別VTE有83%的敏感度及84%的特異性。因此他們認為連續監測血漿D－二聚體水平并結合多普勒超聲可有效且簡單無創的用于鑒別無癥狀的神經上皮腫瘤。

3.3 復發性血栓 高復發率是靜脈血栓栓塞癥的特性之一。一些研究發現，抗凝治療后高濃度D－二聚體和殘余血栓的存在對VTE的再發有很高的陽性預測值［24－25］。Eichinger等［26］對553例首次發生VTE的患者進行了68個月隨訪發現其中的150例患者血栓復發，而抗凝治療停止后血栓復發的風險程度可從患者性別、首次血栓發生部位以及患者連續監測D－二聚體水平進行預測。

D－二聚體在臨床上作為高凝狀態及纖溶亢進標志物之一廣泛使用，其對于VTE的排除診斷、復發性血栓風險預測具有高度的敏感度和特異性，同時對特殊人群如老年人、妊娠患者、腫瘤患者也具有重要應用價值，并且血漿D-二聚體的測量操作簡單易行、價格低廉、無侵入性。因此，D-二聚體已成為臨床上一種重要的檢查手段并起到不可忽視的作用。

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