圍產期心肌病的研究進展

王有鵬　陳杭

[關鍵詞]圍產期；心肌病；妊娠；心力衰竭

中圖分類號：R542.2文獻標識碼：A文章編號：1009_816X（2014）06_0502_03

doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2014.06.21圍產期心肌病（Peripartum cardiomyopathy，PPCM）是一種特發性的擴張性心肌病，病因不明，常發生在妊娠最后一個月到產后五個月之內，超聲心動圖可見左室收縮功能障礙[1]。在孕婦中的發病率約0.1%，病死率約7%到50%，預后差別較大。部分患者臨床癥狀及超聲心動圖檢查好轉較快并可恢復到孕前狀態，但是這類患者再次妊娠發生心力衰竭及心源性猝死的風險較高[2]。部分患者臨床癥狀進展較快，治療效果差，較易發展成心力衰竭及心源性猝死。本文從流行病學、危險因素、病因及發病機制、臨床表現、診斷及鑒別診斷、治療及預后等幾個方面對圍產期心肌病的研究情況作一綜述。

1流行病學圍產期心肌病的流行病學資料來自于一些小規模、單中心的病例研究，不同地區間的發病率差別較大，在南非發生率約0.1%，在海地發生率約0.3%，在美國發生率只有0.03%[3]。發生率與人種相關，非洲、海地及美籍非裔中該病的發生率較高。

2危險因素美國的一項研究顯示美籍非裔人群是PPCM的獨立危險因素[3]。其他的危險因素包括黑色人種、高齡產婦（>30歲）、年輕初產、多產，多胎妊娠、妊娠期高血壓及長期保胎。在高齡產婦及多次妊娠的經產婦中發病大大增加。但由于缺乏大宗臨床隨機對照試驗證實，危險因素尚需作進一步臨床研究評價。

3病因及發病機制病因及發病機制迄今仍不清楚。PPCM不能由單一病因來解釋，曾提出多種病因學說。PPCM可能與下列因素有關：泌乳素及組織蛋白酶D、妊娠相關的自身免疫異常、炎癥及相關的細胞因子、病毒性心肌炎、遺傳因素、妊娠高血壓癥、保胎藥的長期使用、硒元素缺乏、營養不良等。

3.1泌乳素、16_kDa泌乳素及組織蛋白酶D相關的級聯反應：目前研究發現，圍產期心肌病的發生與氧化應激、泌乳素及泌乳素裂解蛋白酶-組織蛋白酶D（cathepsin D）密切相關。動物試驗顯示，敲除大鼠心肌細胞中的轉錄信號轉導子與激活子_3（STAT_3）可使STAT_3的表達下降，增強氧化應激反應，激活組織蛋白酶D。組織蛋白酶D可使32u的泌乳素裂解為16u的泌乳素片段，該片段可抑制內皮細胞增生，破壞毛細血管，促進血管收縮，抑制心肌細胞功能，促進細胞凋亡等。敲除STAT_3基因的大鼠可發生圍產期心肌病，對上述基因敲除大鼠，給予多巴胺D2受體激動劑—溴隱亭，可抑制泌乳素的分泌，阻止圍產期心肌病的發生。人體試驗也發現，圍產期心肌病患者心肌中STAT_3的水平顯著降低，并可激活組織蛋白酶D，從而參與了圍產期心肌病的發生[4]。在圍產期心肌病急性期患者血清中氧化應激的標志物-氧化的低密度脂蛋白水平顯著升高，活化的組織蛋白酶D、泌乳素及16u的泌乳素片段水平亦顯著升高。

3.2自身免疫機制：在PPCM孕婦體內能檢測到高滴度的心肌抗原的自身抗體[5]。一項大規模多中心臨床研究比較了圍產期心肌病、特發性擴張性心肌病及正常對照組間免疫球蛋白G（Immunoglobin G，IgG）譜的差異，結果顯示，在圍產期心肌病組中，IgG的所有亞型均顯著升高，而特發性擴張性心肌病組中的IgG僅部分亞型升高[6]。Ansari等提出，PPCM患者的體內增多的男性DNA染色體及胎兒細胞微嵌合可能觸發了母體的異常自身免疫反應[7]。對于自身免疫機制是否參與了圍產期心肌病的發生，抑或僅僅只是心臟損傷的結果，尚需進一步研究明確。

3.3炎癥：圍產期心肌病患者行心肌活檢可見心肌炎樣的組織學改變，其發生率在不同研究中的結果差異較大，跨度為9%～78%。該病患者血清C_反應蛋白（C_Reastive Protein，CRP），白介素_6（IL_6），腫瘤壞死因子_α（tumor necrosis factor，TNF_α）和γ_干擾素水平顯著升高。有研究顯示，CRP與本病患者的左室舒張末及收縮末內徑顯著正相關，而與左室射血分數（Left Ventricular Ejection Fractions，LVEF）呈負相關。己酮可可堿，一種抗炎劑，聯合常規治療方法能改善PPCM患者的預后[8]。

3.4病毒感染：病毒性心肌炎作為PPCM的病因最早由Goulet報道，之后Bultmann等人運用聚合酶鏈式反應（PCR）在圍產期心肌病患者的心肌病標本中檢出親心性病毒基因線，檢出的病毒包括細小病毒組B19、人類皰疹病毒組6、EB病毒（epstein_barr virus，EBv）、巨細胞病毒DNA及人類免疫缺陷病毒。病毒清除后，患者平均左室射血分數（LVEF）顯著改善[9，10]。但亦有研究提出病毒的檢出率在患者組和健康產后婦女組間并無顯著差異，且2/3的患者存在心肌炎癥反應但未檢出病毒，因此目前對于病毒感染在圍產期心肌病中的意義尚不明確[11]。

3.5基因異常：最近有人報道PPCM具有家族聚集性，部分患者的母親或姐妹也診斷為圍產期心肌病，推測PPCM可能存在潛在的基因位點[12]。Morales等[13]對來自520個家庭的110個患有非缺血性擴張性心肌病的女性患者進行篩查，發現有45例患者符合圍產期心肌病的診斷，其中19例存在與圍產期心肌病相關的異常基因。上述研究表明，一部分圍產期心肌病可能為基因異常所致，但也不排除部分患者本身即為家族性擴張性心肌病，只是首次于妊娠期發現并診斷。目前關于PPCM的遺傳學證據不足，研究尚待進一步深入開展。

3.6異常血流動力學反應：正常孕婦妊娠期血容量及心輸出量增加，心臟負擔加重，造成可逆的一過性心室肥大，以滿足母體及胎兒的需求。而PPCM患者左心室不能勝任上述變化引起左心室收縮功能障礙[14]。endprint

4臨床表現PPCM患者可于妊娠晚期或產后數月出現呼吸困難、頭暈、乏力和外周水腫等心力衰竭相關癥狀，患者血壓正常或降低，常伴心動過速。偶可見惡性心律失常、心肌梗死或心源性猝死。由于妊娠期及產褥期的患者呈高凝狀態，可出現血栓栓塞如肺栓塞、腦栓塞等相關癥狀[15]。由于該病癥狀常與正常妊娠狀態相似，且發生率較低，臨床上常易漏診。對于妊娠晚期或產后出現上述癥狀的患者應高度警惕此病，爭取早期診斷，減少并發癥的發生，改善患者預后。

5診斷及鑒別診斷對心力衰竭發生于妊娠晚期或產后數月內的患者，如經超聲心動圖證實左心室收縮功能減低，應考慮圍產期心肌病的診斷。但本病的診斷為除外性。尚需進一步檢查除外其他可引起心力衰竭的疾病。超聲心動圖在診斷及治療效果觀察上有重要的作用。PPCM的早期診斷較為困難，因為正常孕婦到了孕晚期也常常會出現乏力、下肢水腫及氣短等癥狀，對考慮為PPCM診斷的孕婦要盡早行超聲心動圖檢查[16]。2001年美國國家心肺血液及罕見疾病研究院提出該病的四條診斷標準：（1）圍產期超聲心動圖左室收縮功能減退，左室射血分數（LVEF）<45%。（2）心力衰竭發生于妊娠期最后1個月或產后5個月內的患者。（3）排除其他原因引起的心力衰竭。（4）患者孕前沒有心臟病。PPCM需與下列疾病進行鑒別：心肌梗死、羊水栓塞、妊娠高血壓病、心包炎、肺栓塞、膿毒血癥、藥物中毒及一些代謝性疾病。

6治療PPCM的治療與其他類型的擴張性心肌病相似。治療的目的是改善患者的癥狀、穩定血流動力學狀態及改善患者預后。患者的治療需要心內科、產科、新生兒科及麻醉科等多科合作。關于常用心力衰竭的治療方法是否可安全用于妊娠的試驗證據多來自于動物試驗或小規模人體研究，尚缺乏較大規模的臨床試驗[17]。PPCM的治療措施包括：限制性補液、限制鈉攝入、利尿、血管擴張劑及地高辛。β_受體阻滯劑可降低患者的死亡率，但長期使用β_受體阻滯劑會引起胎兒心動過緩、低出生體重，短期使用相對安全[17]。血管緊張素轉化酶抑制劑及螺內酯禁用于妊娠期。圍產期心肌病患者處于高凝狀態，特別是在妊娠期及產后6～8周內，較易發生血栓栓塞，因此對于LVEF<35%及心臟彩超發現有血栓形成的患者應持續抗凝。抗凝藥物選擇方面，肝素及低分子肝素均不能通過胎盤，可安全用于妊娠期。華法林對胎兒有致畸作用，禁用于妊娠期。肝素或華法林不進入乳汁，均可用于哺乳期。在臨床上關于PPCM的治療不斷地在嘗試新的方法。由于16_kDa的泌乳素片段可能參與了本病的發生與發展，對于產后患者，應建議避免哺乳。因為泌乳素參與了PPCM的發生，近幾年對有抑制泌乳素分泌作用的溴隱亭的研究也較多，多個隨機雙盲對照試驗證明溴隱亭聯合傳統的心力衰竭治療方法可更好地改善患者左心室射血分數及患者預后[4，18]。但仍需大規模的臨床研究進一步證實。由于免疫機制及炎癥參與了本病的發生，臨床上有小規模、非隨機對照試驗運用己酮可可堿、免疫抑制劑及免疫球蛋白治療PPCM，取得一定的療效，但仍需大規模的臨床研究進一步證實[3]。對于急性心力衰竭失代償且合并呼吸衰竭的患者在處理好循環的同時要進行呼吸支持治療，必要時進行氣管插管。做好循環及呼吸監測。心源性休克者可采用主動脈內球囊反搏或體外循環膜氧合器進行臨時循環支持[19]。對于經最佳藥物治療后臨床情況仍持續惡化的重度心力衰竭患者，可考慮植入左心室輔助裝置。由于多數患者的左心室收縮功能可于6個月內恢復，左心室輔助裝置可作為恢復前的過渡治療，而對于左心室功能始終未能恢復者則可作為心臟移植前的橋接治療。本病患者很少需要心臟移植，對于最佳藥物及機械循環支持治療無效者可考慮行心臟移植。

7預后圍產期心肌病孕產婦的死亡率約7%到50%，大多數孕產婦死亡是在發病后3個月內，常見的死因是嚴重的心力衰竭、惡性心律失常及血栓。大約50%的病人在產后6個月內仍然會有心力衰竭的癥狀，這部分病人再次妊娠發生圍產期心肌病的死亡率高達100%[2]。PPCM預后不良的相關因素：起病時左心室舒張末內徑較大（>5.5～6.0cm）、LVEF較低（<30%～35%），血清肌鈣蛋白升高，血漿心房腦鈉肽（BNP）水平顯著升高，左心室血栓形成，產后6個月時左室射血分數仍低，高齡產婦，非洲種族，延遲診斷。關于PPCM病人恢復后能否再次妊娠仍存在爭議。很多專家認為產后左心室功能恢復情況是PPCM預后及能否再次妊娠的預測指標[20]。對產后6個月內仍有左心功能障礙的病人建議避免再次妊娠。對產后恢復正常的病人的建議是盡量避免再次妊娠，因為再次妊娠發生PPCM的風險及死亡率都大大增加。

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（收稿日期：2014_6_26）endprint