甘露糖結合凝集素與IgA腎病的相關性研究進展

崔月婷　陳衛東★

甘露糖結合凝集素與IgA腎病的相關性研究進展

崔月婷陳衛東★

IgA腎病為腎小球系膜疾病的一個特殊類型，臨床表現多樣，主要表現為血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、高血壓、腎功能損害，為終末期腎臟病的常見病因之一［1］。作為常見的腎臟疾病，IgA腎病可與其他慢性腎臟病如糖尿病腎病同時存在，并加速腎臟病進展［2］。

1　IgA腎病發病機制

IgA存在IgA1和IgA2兩個亞型，IgA腎病由Berger于1968年首先描述，其病變以鉸鏈區糖基化異常的IgA1沉積于腎小球系膜細胞為特征，鉸鏈區糖基化異常的IgA1與IgG抗體結合形成免疫復合物IgA1-IC［3］。 免疫復合物覆蓋N-乙酰半乳糖胺，至鉸鏈區異常糖基化的IgA1不能與肝臟細胞表達脫唾液酸糖蛋白受體結合，從而導致IgA1不能被肝臟清除，

最終導致復合物在腎小球系膜區的沉積［4］。沉積于腎小球系膜區的免疫復合物導致或加重腎臟損傷，研究發現40%的患者最終發展為終末期腎臟病［5］。沉積于系膜區的IgA1為多聚免疫球蛋白A1（pIgA1），關于pIgA1如何沉積于腎小球的機制有：循環免疫復合物理論、原位免疫復合物假說。

1.1pIgA1沉積于腎小球的機制 循環免疫復合物理論代表性觀點為Mestecky-Novak-Suzuki假說，并在后期的研究中得到補充，主要內容為：出現在循環中的糖基化異常的IgA1與抗體IgG結合形成免疫復合物，通過其理化特性或其與腎小球系膜細胞特異性受體結合沉積于腎小球系膜細胞。原位免疫復合物假說提出pIgA1沉積或結合腎小球系膜糖蛋白受體，至IgA抗原植入［6］。關于pIgA來源的研究表明pIgA1可能由黏膜漿細胞分化而來，其中骨髓和扁桃體中未分化的pIgA1的增加可能起到促進漿細胞分化為pIgA1的作用［7］。然而pIgA1的具體來源尚不明確，是否存在黏膜漿細胞分化外的途徑尚無法證實。同時對于IgA1-IC是如何引起炎癥反應，并造成腎小球系膜細胞損傷的機制尚不明確。

1.2免疫攻擊復合物 目前研究發現，IgA腎病常存在補體系統的激活，而系膜區沉積的IgA1-IC可能是激活補體系統的重要因素［8］。提示IgA1-IC可能通過激活補體，形成膜攻擊復合物（MAC），進而引起腎小管間質的損傷和腎臟病的進展［9］。甘露糖結合凝集素（MBL）作為補體激活途徑的重要物質，參與IgA腎病的免疫應答，在炎癥因子刺激下大量分泌并沉積于腎小球系膜細胞，通過C端糖識別區結合pIgA1激活MBL相關絲氨酸蛋白酶（MASP），引起補體系統活化，形成MAC，進一步造成腎小球損傷。

1.3IgG MBL途徑的激活與IgG有著一定的聯系。IgG存在的不同的亞型在各型腎臟病中所起的作用亦存在不同。通過對于膜性腎病的研究發現，球性膜性腎病中B因子和甘露糖結合凝集素沉積濃度較局灶性膜性腎病高。球性膜性腎病通過IgG2和IgG4激活甘露糖結合凝集素途徑，激活補體系統。局灶性膜性腎病則通過IgG1和IgG3參與經典途徑補體的激活［10］。

1.4補體系統 補體系統活化分為經典途徑、旁路途徑和MBL途徑。在IgA腎病進展過程中，補體系統被激活后的過程尚不清楚。然而有研究發現MBL參與外源性凝集素途徑分子免疫復合物異常糖基化過程，25%IgA腎病患者組織病理學可見MBL沉積［11］。通過對小鼠的研究證實，腎小球存在C3、C5b-9、C9、C4、MBL-A/C、MBL-MASP2沉積的ddy小鼠表現出更嚴重的蛋白尿、腎小球損傷和系膜間質細胞的增生，同時血清中的pIgA的濃度也較HIGA小鼠高［12］。研究證實MBL不僅參與IgA發生、發展過程，而且可加重腎小球損傷［13］。

1.5MBL MBL存在于天然免疫系統中，是一種C型凝集素，由肝臟合成，有研究表明在骨髓移植中，存在MBL2遺傳基因表達異常的患者更易出現真菌感染［14］，同時在對于腎臟移植的研究中發現，移植前血清中的低MBL水平與腎臟移植早期的嚴重炎癥反應、細胞凋亡有關［15］，這些研究提示MBL參與機體的免疫反應，并在其中起到重要的作用。

MBL通常在急性期反應性分泌，通過識別糖基啟動免疫反應。MBL的四個結構域分別為N末端區、O-糖基化膠原樣區（CLR）、螺旋鉸鏈區和C端糖識別區（CRD）。其中CRD為識別病原體的功能性結構，CRD識別后CLR與MBL相關絲氨酸蛋白酶結合形成MBL-MASPs，激活補體凝集素途徑［16］。雖然，MBL通過啟動免疫應答，對于感染性疾病及病原體入侵的抵抗起到重要作用，但是多在腎臟疾病中起到不利的作用。大量研究表明，MBL作為免疫活化的重要因子，參與到多種腎臟疾病的發生發展中，并在一定程度上導致病情惡化，常見疾病如過敏性紫癜性腎炎［17］、慢性腎功能不全［18，19］、糖尿病腎病［20］。

2　MBL在IgA腎病發病機制中的作用

在IgA腎病患者中，沉積在腎小球系膜細胞的MBL通過CRD與IgA1結構中的Fc段結合［21］，CLR與MBL-MASP結合，活化的MASP存在MASP-1、MASP-2、MASP-3三個亞型，MASP-2是MBL途徑的主要酶，它通過裂解C4、C2，形成C3轉化酶，而MASP-1和MASP-3通過轉換D因子，起到促進旁路途徑活化的作用，同時MASP-1可起到C1轉化酶的作用，進一步活化MASP-2、MASP-3［22］。MASP活化后形成的C3轉化酶參與到補體的活化中。

對比狼瘡性腎炎、IgA腎病、其他腎小球腎炎組織病理學，36名IgA腎病患者中19位腎臟病理學免疫染色檢查發現C3c、C4、MBL、MASP1沉積，10名狼瘡性腎炎患者中3名患者的腎組織存在MBL、MASP1的沉積［23］。提示IgA腎病患者存在更嚴重的MBL沉積。另外，對45例IgA腎病患者的腎組織免疫染色的研究中，24.4%的患者存在MBL/ MASP-1沉積。同時，存在MBL/MASP-1沉積的患者更加年輕，腎組織活檢提示病變處于早期階段，該研究表明MBL/ MASP-1可進一步加重腎小球的損傷［24］。研究證實MBL參與腎臟疾病發展的同時，也可作為預測IgA腎病轉歸的重要因子。腎組織存在MBL沉積的患者，相對于無MBL沉積的患者有更嚴重的腎功能損傷、大量蛋白尿、低蛋白血癥，同時病理學改變更為嚴重，臨床緩解率更低［25］。以上實驗均證實IgA腎病普遍存在MBL沉積。

在感染性疾病中MBL起到調節免疫應答的作用。然而，在IgA腎病患者中，MBL卻可造成免疫損傷，可能系MBLMASP造成免疫調節類蛋白（如C4結合蛋白、α2-免疫球蛋白、H因子）的沉積，這類免疫調節蛋白的缺乏，造成持續性免疫激活，致腎小球損傷［26］。MBL沉積誘發的免疫反應造成的腎小球損傷在組織病理學中的表現有腎小球系膜增生、毛細血管外細胞增生、腎小球硬化、間質滲出［27］。

雖然沉積于腎小球系膜細胞的MBL在IgA腎病發生、發展中起到重要作用。評價IgA的可靠病理學改變為Lee分級和Hass分級，分級越高的患者預后越差［28］。除了從病理學方面判斷IgA腎病的嚴重程度外，還存在無創的檢查方式。雖然，沉積在腎小球系膜細胞的MBL水平與血清中MBL水平不成正比，但是尿中MBL水平可能與腎組織局部沉積的MBL水平相關，隨著Lee分級的升高，尿中MBL水平亦升高［29］。總結實驗結果，尿中MBL水平、腎小球MBL沉積水平可作為IgA腎病預后判斷的新指標應用于臨床。

3　展望

大量的臨床研究顯示腎功能損害、大量蛋白尿、高病理損傷積分或病理分級IV～V級提示預后不佳。近期研究表明MBL參與IgA腎病的發病過程，并可起到評估IgA腎病的嚴重程度和預后的作用，為臨床監測IgA腎病患者的病情發展提供新的指標。然而，IgA腎病的發病機制、MBL途徑在IgA腎病中的具體作用機制、影響因子，如何減少MBL沉積等問題有待進一步臨床研究。

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