肝癌介入治療與轉移和復發的研究及進展

司增梅 王廣志 王建華

·綜述·

肝癌介入治療與轉移和復發的研究及進展

司增梅 王廣志 王建華

肝腫瘤； 介入治療； 肝動脈化療栓塞； 轉移復發

原發性肝癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一，其發病率在男性居第5位、女性居第9位[1-2]。在中國，85%～90%的肝癌在肝炎后肝硬化的基礎上發生，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是最常見的病理類型，約占90%以上。介入治療是不能手術切除的中晚期肝癌患者的首選治療方法。2008—2009年中國肝癌特征和治療分析調研結果顯示我國的肝癌病人接受的治療中，介入治療占61.9%，手術治療占50.38%，在介入治療當中，肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization, TACE）占91.44%。肝癌介入栓塞治療在短短的三十多年取得很大成績，TACE在治療技術和療效方面都有了長足的進步，但基礎研究薄弱，對栓塞后腫瘤細胞的生化代謝、分子通路及機體對栓塞治療的整體反應研究不足，關于介入栓塞與肝癌轉移和復發的關系尚不明確。近年分子生物學技術的進步，為介入栓塞治療機制的研究提供了新方法，為深入研究TACE后腫瘤復發和轉移的基礎相關分子機制的研究拓展了新的思路。

TACE的理論基礎及發展

肝癌介入栓塞治療的原理基于肝癌血供的特點：正常肝臟肝動脈供血約1/4而門靜脈占3/4，而在肝癌主要由肝動脈供血。1952年Markowitz在動物實驗的基礎上提出肝動脈阻斷治療肝癌的概念，隨后肝動脈結扎作為不可切除肝癌的治療手段運用于臨床，但臨床療效不甚滿意。20世紀70年代中期肝動脈內灌注療法開始在臨床上有較多的應用，1974年Doyon就有通過肝動脈栓塞治療肝臟惡性腫瘤報道，自1976年Goldstein提出在灌注化療的同時應用明膠海綿栓塞治療肝癌后，TACE即在臨床廣泛推廣。1979年，日本學者Nakakuma首次使用含碘油的對比劑栓塞治療肝癌。在我國，林貴教授于1983年首先報道采用 TAE治療HCC的臨床應用，并在國內迅速開展和推廣。肝動脈介入栓塞是肝癌去血供原理的進一步發展，能選擇性地阻斷腫瘤血供，導致腫瘤組織缺氧壞死，從而起到治療效果，在栓塞基礎上通過與化療藥物結合，可以提高腫瘤局部藥物濃度，發揮最大限度的殺傷作用，減少化療藥物系統用藥的副作用[3]，其主要方式包括肝動脈化療和栓塞、肝動脈栓塞（TAE），聯合藥物洗脫微球（drug-eluting beads, DEB）或90Y放射性栓塞等[4]。近年，隨著介入放射學理論和技術的發展，栓塞材料及治療方法的不斷改進，與其他療法的綜合使用等，TACE在延長生存期和改善生活質量方面的療效得到了肯定[5]，但是TACE單次栓塞很難達到完全的腫瘤壞死，殘癌細胞在缺氧環境中生物學特性發生改變，具有更強的增殖和侵襲能力[6-7]。TACE術后肝癌復發與肝內外轉移是影響其遠期療效的重要原因。

一、TACE技術對肝癌轉移和復發的影響

TACE的基本操作技術直接影響對肝癌病灶數目、位置及其血供來源的判斷，從而影響肝癌的介入栓塞療效。超選擇插管能實現肝段或亞段的栓塞，特別是在小肝癌的肝段栓塞中，超選擇栓塞能明顯提高療效，減少并發癥的發生率和術后復發率[8-9]。早在1990年Uchida就報道了54例行肝亞段栓塞的肝癌患者，其中7例患者行二期手術切除，闡述了肝亞段栓塞的意義。王建華等[10]在2000年報道了42例小肝癌TACE治療的效果，結果顯示小肝癌1、3、5年生存率分別為88%、74%和51%，與手術后1、3、5年生存率（分別為93.80%、75.35%和52.97%）相近。因此超選擇栓塞能使患者遠期生存獲益和減少局部復發，而非選擇栓塞或不完全栓塞可能會使殘余癌細胞惡性程度增加[11-12]。

栓塞劑的選擇是肝癌TACE治療中非常重要的環節。臨床中通常采用超液化碘油與化療藥物混合制成的乳劑或懸液進行栓塞，但是混合乳劑的不均勻性和化療藥釋放的不穩定性都能影響TACE的效果[13]。大量研究顯示碘油栓塞可延長患者無進展生存時間，但大劑量的碘油栓塞會損害肝功能，促進肝纖維化，有損預后[14]。聯合使用明膠海綿顆粒、聚乙烯醇（PVA）顆粒和Emboshpere微球等栓塞材料，能使腫瘤組織壞死更明顯，能明顯提高療效。在傳統栓塞方式上發展起來的藥物洗脫微球，其化療藥物控釋特性，保證了腫瘤組織局部藥物濃度的穩定并減少其肝毒性和全身不良反應，使患者生存獲益[15]。當前放射性核素微球栓塞也是研究的一個熱點，其中最受關注的是90Y放射性微球，其通過發射β射線從而實現近距離放射性殺傷腫瘤和栓塞其血管的雙重效果，研究顯示其能達到與常規栓塞相同的療效，且有較好的遠期療效[16]。栓塞材料的改進和綜合應用對于減少肝功能損害，提高栓塞的療效和控制腫瘤復發和轉移具有重要意義。

循證醫學證據顯示化療栓塞后部分緩解（PR）率達15%～55%，能明顯延緩腫瘤進展和大血管侵犯[17]。多數學者認為TACE中栓塞起主要作用，臨床證據也顯示不進行栓塞，僅通過動脈灌注化療藥物，其療效相當有限。有研究顯示鉑類或阿霉素類藥物較其他化療藥物能提高TACE的療效，但也有研究顯示不同化療藥物間并無明顯差別[18]。TACE中多藥聯合導致藥物的副作用增加，并不能明顯改善預后[19]。由于化療抵抗的原因，TACE多次重復治療、缺氧及藥物的反復刺激，會誘導癌細胞生物學特性發生變化，使得殘癌細胞惡性程度增加。

二、動脈栓塞后血流動力學的改變及對腫瘤轉移的影響

肝動脈間存在大量的吻合支，栓塞后肝臟血流動力學發生改變，首先栓塞形成的血流阻斷或減少使栓塞遠端動脈壓力降低與近端動脈的壓力差增加，迫使小血管開放，以減少兩者間的壓力差；其次栓塞造成組織缺血、缺氧，血管活性物質增加，促使側枝血管的開放。有報道[20]稱肝外側支供血動脈在3～4次TACE后出現率為17.9%，5～6次TACE后升高至56.4%。側枝循環和交通支的開放、異位血供的形成造成腫瘤供血血管栓塞不完全，往往會直接影響TACE的效果。

另外肝動脈血流在進入肝竇前經過各種潛在的交通支與門靜脈相通，理論上當肝動脈血流量改變時，門靜脈血流量也會發生改變，但是關于肝動脈栓塞是否影響門靜脈壓力尚不明確。有研究表明由于栓塞劑的進入、肝內血管壓力發生變化、血流再分配形成、肝內小血管側枝開通，栓塞后門靜脈的壓力升高，術后3-7天達到峰值，隨后緩慢下降。Elia等[21]分析了15例肝癌患者TACE術前后3天門靜脈壓力的變化，發現肝動脈栓塞對門靜脈壓力影響無統計學意義。

由于肝動脈與門靜脈間潛在交通支的存在，栓塞時碘油乳劑通過終末小動脈和終末前小動脈水平與門靜脈的交通支溢入門靜脈小分支，不僅能獲得明顯療效而且局部復發低[22]。但是栓塞不完全肝癌周邊部癌組織在肝動脈栓塞后可從鄰近肝組織區的門靜脈獲得額外的血供而殘留下來，甚至發生轉移。肝癌與瘤旁組織的壓力梯度越大，發生轉移的機會越大，臨床上肝動脈栓塞可以降低肝癌與周圍組織間壓力梯度，減少肝癌浸潤的發生機會，特別是包膜比較完整的巨塊型肝癌和大肝癌，TACE能明顯改善預后。

三、栓塞后缺氧與血管生成對腫瘤復發和轉移的影響

腫瘤轉移和復發是一個復雜的過程，血管生成在其中起到了重要作用。血管生成過程受多種血管生成因子和抑制因子的調控，其中血管內皮生長因子（VEGF）是主要的促血管生成因子，肝癌組織中的VEGF不僅與HCC 血管生成有關，而且直接與HCC 的浸潤和轉移有關[23]。研究已證實缺氧是刺激VEGF分泌的最重要因素。肝癌介入栓塞后，腫瘤組織缺血、缺氧發生壞死，從而引起腫瘤組織和血清VEGF 等缺氧反應因子轉錄和表達發生改變，使腫瘤細胞產生一系列適應性變化。缺氧反應主要通過缺氧誘導因子（HIF-1）來調控的，HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β亞單位組成的異源二聚體，其中HIF-1α是調節腫瘤細胞適應低氧的關鍵轉錄激活因子。

TAE治療后壞死周圍殘癌及癌旁組織內的HIF-1表達增加，引起VEGF表達水平升高，從而調節腫瘤血管新生[24]，另外HIF-1α能調控基質金屬蛋白酶（MMP）的表達，對降解細胞外基質促進腫瘤細胞擴散轉移有重要作用，其也能活化干擾素（IFN）-α、IFN-γ，胰島素樣生長因子（IGF）-2以及核轉錄因子-κB（NF-κB）等，促進VEGF 的表達和分泌。HIF-1α可與TGF-β協同作用，影響腫瘤的進展[25]。HIF-1α激活后還可誘導活化snail蛋白或上調Twist mRNA 和蛋白的表達，抑制E-cadherin 基因的表達，促進腫瘤的浸潤和轉移[26]。HIF-1α與癌基因的關系也非常密切，TAE術后缺氧能促進癌基因Bcl-2表達上調，抑制腫瘤細胞凋亡，并且在Bcl-2陽性區VEGF表達增高[27]。另外TACE后HIF-1α增加可上調肝癌細胞耐藥相關基因的表達，誘導化療抵抗。

肝癌TACE術后血清VEGF含量呈一過性升高，肝癌組織壞死灶周圍及癌旁組織，均可見VEGF 強陽性表達的腫瘤細胞分布，可能與TACE后該區域缺氧缺血更明顯有關。因此在對HCC的TACE治療中有效抑制HIF-1α和VEGF有重要的意義。近年來出現的抗血管生成靶向治療，通過抑制腫瘤新生血管，間接阻止腫瘤的發展和轉移。聯合抗血管生成治療能提高肝癌TACE療效，抑制腫瘤的生長、轉移，改善預后。Sorafenib是一種小分子的受體酪氨酸激酶（RTKs）抑制劑，能抑制VEGFR-2、VEGFR-3以及血小板衍生生長因子的信號傳導，進而抑制血管生成。Sorafenib聯合TACE治療肝癌的START研究和DCB-TACE聯合Sorafenib或安慰劑對照的SPACE研究顯示TACE聯合Sorafenib治療能使肝癌患者明顯生存獲益，已成為肝癌治療的新模式[28]，而且其它分子靶向藥物的不斷開發為提高TACE的療效提供更多的選擇。

四、TACE后腫瘤微環境的改變對腫瘤復發和轉移的影響

腫瘤微環境由腫瘤細胞和其周圍各種細胞及其表達產物、代謝物質等成分構成，是腫瘤發生、生長的局部環境。Stephen Paget在1889年提出了著名的關于腫瘤生長的“種子與土壤”學說，認為微環境（土壤）可影響癌細胞（種子）的生長、侵襲和轉移，腫瘤的轉移是兩者相互作用的結果。肝癌介入治療后的微環境改變可以引起各種生長因子、炎癥介質、細胞因子的釋放，能通過多種不同機制影響細胞的侵襲和轉移[29]。

HCC通常發生在慢性病毒性肝炎等慢性肝損傷的基礎上。肝炎病毒的激活能影響肝臟免疫狀態，抑制宿主抗腫瘤反應，促進HCC的轉移和復發[30]。化療藥物的應用可使乙肝病毒再激活發生率增高，Jang等[31]報道TACE在促進腫瘤壞死的同時也會引起肝臟免疫抑制，導致乙型肝炎病毒再激活。因此對于HBSAg陽性的肝癌患者TACE后，聯合應用有效的抗病毒治療可抑制乙型肝炎病毒復制，降低肝內轉移和復發。

TACE術后缺氧和化療藥物對周圍組織的影響可以引起肝臟的急性和慢性炎癥反應，另外栓塞后組織缺血缺氧和靶區肝組織血流再通的過程可以引起自由基對肝細胞的毒性損傷，即缺血再灌注損傷。TACE術后，缺血、缺氧、應激反應和碘油等其它一些損傷因素激活Kupffer細胞，TGF-β、PDGF、IGF、TNF-α等細胞因子增加，通過刺激血管生成、細胞播散、免疫抑制及合成細胞外基質等提供適宜腫瘤生長、浸潤及轉移的微環境。持續的炎癥反應不僅與肝癌肝內播散密切相關[32]，而且加重肝硬化或加速肝纖維化進程，并影響患者生存期和生存率。TACE術后在較大腫瘤、血AFP升高和碘油沉積不均勻的患者血漿IGF-2有增高的趨勢，提示TACE術后IGF-2升高與轉移和復發相關[33]。TACE后機體免疫力會有所下降，雖然完全栓塞能達到外科切除的效果，減少術后癌細胞殘存，減少腫瘤的復發和轉移，但是其遠期療效并不優于多次栓塞，反而由于引起嚴重并發癥的概率增加，影響患者預后。

腫瘤微環境還能通過引起趨化因子、黏附分子、MMP、血管內皮生長因子等腫瘤間質成分的表達改變對血液中殘留腫瘤細胞的遷移、黏附、定植、生長等步驟有著重要的影響。上皮間質轉化（EMT）可以使肝癌細胞獲得較高的遷移與侵襲、抗凋亡和降解細胞外基質的能力，在肝癌的轉移中起著重要作用。TACE術后缺氧能殘癌細胞發生EMT[34]，細胞間的黏附作用下降，導致癌細胞脫落播散機會增加，TACE術后外周血中可持續檢測到升高的肝癌細胞mRNA和循環腫瘤細胞，但是相關分子機制有待進一步研究和評價。

TACE聯合局部消融在肝癌介入治療中的應用探索

近年來，隨著介入技術的發展，局部消融成為肝癌介入治療的新生力量，其包括微波消融（MWA）、射頻消融（RFA）、冷凍消融、激光消融和高強度聚焦超聲消融等，尤以WMA、RFA熱消融更常應用，而有研究提示WMA、RFA具有相同的臨床價值[35]。消融具有微創、方便、副作用小、治療后恢復快等優點，但其常用于直徑≤3 cm的腫瘤，其治療效果與手術切除相當，而對于直徑＞3 cm的肝腫瘤治療效果甚不理想[36]。

將TACE與局部消融綜合應用于肝癌的治療，可以有效地避免各自的不足，取得較好的療效。一方面，TACE可使腫瘤大部分供養血管閉塞，減少物理消融時熱量隨血流的丟失，增加了熱消融時腫瘤的壞死范圍，提高了熱消融的療效；另一方面，熱消融時的熱效應可增加細胞的通透性，使化療藥物更易進入腫瘤細胞內，提高了化療藥物的療效，因此TACE聯合局部消融可發揮優勢互補的作用。

Liu等對92例肝癌患者進行單純TACE治療及RFA 聯合TACE 治療的比較,發現聯合治療的有效率明顯高于單純治療組（91.1% vs 67.4%，P＜0.05）[37]。Yang等[38]術后復發的103位患者進行單純的RFA或TACE治療及RFA聯合TACE治療，結果發現聯合治療組的肝內復發率明顯低于單純RFA組（20.7% vs 57.1%，P = 0.002）和單純TACE組（20.7% vs 43.2%，P=0.036)；總體1、3、5年生存率聯合治療組分別為88.5%、64.6%和43.3%，單純TACE組分別為65.8%、38.9%和19.5%，單純RFA組分別為73.9%、51.1%和28.0%，因此認為局部治療聯合TACE對術后復發肝癌較單純TACE或RFA治療更加有效，聯合治療是肝癌治療的發展方向。

問題和展望

肝癌的生物學特性復雜，轉移和復發率高，嚴重影響治療效果，而且是影響死亡率的重要因素。近10年來，隨著技術的進步，TACE治療效果明顯提高，能有效控制局部腫瘤進展，使患者生存獲益。目前關于TACE對肝癌的療效仍有一定的爭議，但是尚無足夠的循證醫學的證據支持TACE促進腫瘤的轉移，國際上對于肝移植的肝癌患者仍首先推薦TACE治療以延長患者的等待時間。

但是由于栓塞材料的多樣性、腫瘤血供的復雜性、重復治療間隔的自主性、治療技術的差異性等，使肝癌TACE的療效有很大的差異性。目前國內仍缺乏多中心的前瞻性臨床隨機對照研究來客觀評價肝癌TACE術后的療效和價值。另外栓塞對血流動力學的影響及栓塞后肝癌生物學特性的改變機制仍不明確。因此，在規范肝癌介入治療的同時，進一步明確栓塞后腫瘤生物學特性的變化，加強肝癌侵襲轉移發生分子機制的研究，能夠為合理的病人選擇，科學的治療方案設計提供依據，對提高栓塞療效、減少臨床并發癥具有重要的意義，也是目前肝癌介入治療深入研究的關鍵。

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2013-9-18）

（本文編輯：王劍鋒）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.01.010

200032 上海，復旦大學附屬中山醫院介入治療科（司增梅、王建華）；200033 上海，復旦大學附屬腫瘤醫院介入治療科（王廣志）

王建華，Email：wang.jianhua@zs-hospital.sh.cn