肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌合并糖尿病的預后因素分析

常中飛 段峰 孫紅梅 王茂強

·腫瘤介入·

肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌合并糖尿病的預后因素分析

常中飛 段峰 孫紅梅 王茂強

目的 分析145例肝癌合并2型糖尿病患者的臨床資料，探討肝動脈灌注化療栓塞（TACE）的療效及相關預后因素。方法 回顧性分析145例肝癌合并2型糖尿病患者經TACE治療的療效及預后因素分析。生存率用Kaplan-Meier法計算，單因素分析采用Log-Rank方法，多因素分析采用Cox回歸模型。結果 DM組與非DM組患者的總生存時間無統計學差異（P＞0.05）。DM組患者較非DM組患者發生肝外轉移率高，兩組比較具有統計學意義（P＜0.005）。分層分析顯示：DM組中，空腹血糖≥8 mmol/L與空腹血糖＜8 mmol/L相比，中位生存時間分別為15個月和30個月，具有統計學意義（P＜0.001）。Cox多元回歸分析顯示：空腹血糖水平、腫瘤大小、ECOG評分、BCLC分期及門脈癌栓是影響HCC合并糖尿病患者預后的獨立危險因素。結論 空腹血糖水平可以作為影響HCC合并糖尿病患者療效的獨立預后因素。

癌，肝細胞； 肝動脈化療栓塞術； 糖尿病； 預后

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，其中80%為原發性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第5大常見的惡性腫瘤，占腫瘤致死原因的第3位[1]。我國糖尿病的發病率逐年升高，糖尿病患者人數位居世界第二。近年來，越來越多的證據顯示糖尿病與HCC存在著密切關系，已成為HCC的獨立危險因素，有研究顯示HCC合并2型糖尿病的預后與根治術治療和射頻消融治療的復發率、死亡率及肝外轉移率與糖尿病密切相關[3-6]。但是，經肝動脈栓塞化療栓塞術（transarterial chemoembolization, TACE）治療HCC合并2型糖尿病患者的預后的臨床研究較為少見。鑒于此，本文對TACE治療HCC合并2型糖尿病患者對其生存時間、預后因素等進行了研究，為HCC合并2型糖尿病患者延長生命、提高生活質量，制定合適國人的治療方案提供依據。

對象與方法

1.病例及資料：所有患者均符合我國肝癌協作會議擬定的原發性肝癌診斷標準[7]。糖尿病診斷標準：符合美國糖尿病協會（ADA）的糖尿病診斷標準：空腹血糖水平為≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。排除標準包括：糖尿病病程少于1年之前確診的肝癌，有遠處轉移者，肝臟原發病灶切除治療及HCV病毒感染相關性肝癌患者。本組共收集解放軍總醫院介入放射科 2008年12月—2011年12月間符合上述標準的HCC合并2型糖尿病患者145例，其中臨床診斷123例，病理診斷者22例。我們隨機從原發性肝癌患者數據庫中抽取168例HCC進行對比研究，分析及整理其臨床及病例資料，兩組基本臨床資料比較顯示：年齡、性別、腫瘤大小、肝硬化、ECOG評分、腫瘤數目、Child分級、門脈癌栓及血清AFP水平均無統計學差異（P＞0.05，表1）。

表1 兩組原發性肝癌患者的臨床基線特征比較

2.TACE 治療方案：兩組患者TACE治療術中用藥均為以下藥物：超液化碘油6～20 ml；注射用奧沙利鉑（50～150 mg/m2）；注射用鹽酸表柔比星（40～50 mg/m2)；注射用羥喜樹堿（10～14 mg/次)；5-氟尿嘧啶注射液（500～600 mg/m2）；亞葉酸鈣注射液（200～300 mg/m2）。所有病例均酌情予以1～2 mm 的明膠海綿加強栓塞供血動脈。根據肝臟腫瘤的治療反應和患者的肝功能情況決定下一次TACE治療，間隔時間為4～8周不等。TACE治療后視患者情況給予止痛、止吐、預防感染和保護肝腎功能等支持治療。

3.糖尿病治療方法：胰島素治療95例，二甲雙胍治療33例，運動及飲食控制 7 例，拜糖平 3 例、格列美脲 4 例、羅格列酮 3 例。

4.隨訪：對所有患者每2～3個月門診隨訪，檢測血常規、肝腎功能、血清AFP，酌情選擇超聲、CT、MR和或PET-CT檢查等。對不能如期進行上述方式隨訪者，則采用電話方式進行隨訪，本組患者中位隨訪時間16個月（1～36個月）。本組患者隨訪率為100%，生存期自確診HCC日期開始計算，至死亡日期或最后隨訪日期為止。生存時間以月表示，313例患者隨訪資料完整。

5.統計學分析：統計學處理采用乘積極限法Kaplan-Meier法進行生存分析，并行Log-Rank法檢驗進行單因素間相關性分析和多因素用Cox風險回歸模型進行分析。組間差異統計采用t檢驗，比例之間的差別采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1．兩組患者介入次數及不良反應的比較：DM組145例患者行TACE治療次數為2～8次，（3.35±1.47），非DM組168例患者行TACE治療次數為1～8次（3.29±1.16），無統計學意義（P=0.750）。TACE治療后的副作用及并發癥：兩組患者均未發生感染、消化道出血、肝功能衰竭及與介入治療相關的意外死亡。兩組患者其他并發癥的比較，如發熱、上腹部疼痛、腹脹、便秘、惡心、嘔吐和一過性肝功能障礙等栓塞后綜合征，無統計學意義（P＞0.05）。所有患者均給予對癥處理后好轉。

2．HCC合并糖尿病患者的診斷時間及對生存期的影響：DM組患者在確診HCC前患糖尿病的時間為 1.2～30.0年，平均為6.74±5.21年。DM組患者的總生存時間較非DM組患者無明顯縮短，兩組中位生存時間分別為27.0個月和31.0個月（P＞0.05），見圖1。DM組的1、2、3年生存率分別為84.5%、47.5%、39.5%；非DM組的1、2、3年生存率分別為87.5%、57.5%、42.5%。

圖1 不同血糖水平對HCC合并糖尿病患者生存率的影響

分層分析結果顯示：在DM組中，空腹血糖≥8 mmol/L與空腹血糖＜8 mmol/L相比，中位生存時間分別為15個月和30個月，具有統計學意義（P＜0.001）。而DM組中血糖控制良好的患者，既空腹血糖＜8 mmol/L的患者與非DM組相比，中位生存時間分別為28個月和31個月，無統計學差異，P＞0.05。

3．兩組患者肝外轉移率的比較：至隨訪截止日期，DM組145例患者中，發生肝外轉移者51例（35.2%，51/145），其中肺轉移32例（62.7%，32/51），骨轉移11例（21.6%，11/51），肝門及腹腔淋巴結轉移7例（13.7%，7/51），右腎上腺轉移1例（2.0%，1/51）。在發生肝外轉移的患者中，有74.5%的患者血糖控制欠佳，即空腹血糖水平≥8 mmol/L。非DM組168例患者中發生肝外轉移者31例（18.5%，31/168），發生肺轉移者19例（61.3%，19/31），骨轉移6例（19.4%，6/31），肝門及腹腔淋巴結轉移5例（16.1%，5/31），腦轉移1例（3.2%，1/31）。兩組患者發生遠處轉移者比較具有統計學意義（P=0.001）。

4．生存因素分析：①單因素分析顯示性別、年齡、患糖尿病時間、糖尿病治療方式、肝硬化、腫瘤數目及肝外轉移情況均存無顯著相關；而空腹血糖水平、肝硬化、Child分級、ECOG評分、肝內原發腫瘤＞8.0 cm、門脈癌栓、BCLC分期、血清白蛋白水平及AFP水平是影響糖尿病合并 HCC患者預后的獨立危險因素。②Cox多元回歸分析顯示：空腹血糖水平、腫瘤大小、ECOG評分、BCLC分期及門脈癌栓是影響HCC合并糖尿病患者預后的獨立危險因素（表3）。

表2 HCC合并糖尿病患者的組間臨床基線特征

表3 HCC合并糖尿病患者預后因素Cox模型多因素分析

討 論

肝細胞癌（HCC）的發病率和死亡率顯著增加。在我國各種惡性腫瘤的死亡順位中，肝癌僅次于肺癌居第二位。經過30余年的努力，我國肝癌的治療取得了長足進步，但總體而言，預后仍很差。在我國肝癌的主要危險因素是B、C型肝炎病毒（HBV、HCV）感染及黃曲霉毒素的攝入及長年飲用不潔水等等，但是，我們臨床上發現仍有少部分肝癌患者無任何公認的致病因素。多項國內外研究表明2型糖尿病是肝癌的一個危險因素，增加肝癌發生的風險[2-5,8-9]。前瞻性研究的Meta分析結果表明糖尿病者患肝癌的相對危險度為2.01[10]。有研究證實，在糖尿病患者中，如果長期血糖控制不佳，糖化血紅蛋白水平每增加1%，則增加肝癌的風險為26%-50%[11]。

肝癌合并糖尿病其肝硬化發生率高，嚴重肝硬化患者，其肝臟的糖原合成及儲備功能下降，糖尿病對其他重要臟器如肺、心、腎所致的隱匿性病變，使得肝癌合并糖尿病在行肝切除術時風險性更大，并且影響預后。有研究顯示：對孤立性大肝癌患者行手術治療后，合并DM病人的生存時間較無DM病人的生存時間有顯著的縮短（P=0.037）；合并DM組患者術后并發癥發生率明顯高于無DM組(P=0.001)，其并發癥主要是腹腔及切口感染、肺部感染等[12]。本研究顯示：全組患者介入術后均未發生感染并發癥發生，我們認為可能與患者術后積極給予抗炎，預防感染等治療有關。

Takanori等[13]回顧性研究了射頻消融治療344例HCC患者，1 年、2年和3年的復發率分別為29.3%，57.5%和75.2%，單因素分析顯示：患者血糖水平，血清AFP水平及腫瘤數目與肝癌復發顯著相關。多因素分析結果顯示：血糖控制欠佳（P=0.0046）是影響預后的獨立危險因素。分層分析結果顯示：糖尿病患者中，血糖控制欠佳者與血糖控制良好的HCC患者相比，生存率明顯縮短（P=0.0003）。結果表明，糖尿病本身不是影響HCC生存的重要危險因素，但血糖水平控制欠佳，高血糖是影響HCC生存的一個重要的危險信號。高血糖影響生存及導致腫瘤復發的原因可能促進腫瘤細胞的增殖，通過加速細胞周期進程，或通過活性氧的生產，從而激活蛋白激酶C和癌細胞的DNA合成增加[14-15]。

我們的研究結果顯示：DM組患者的總生存期較非DM組患者無明顯縮短，兩組中位生存時間分別為27.0個月和31.0個月（P＞0.05）。分層分析結果顯示：在DM組中，空腹血糖≥8 mmol/L與空腹血糖＜8 mmol/L相比，中位生存時間分別為15個月和30個月，具有統計學差異，（P＜0.001）。而DM組中血糖控制良好的患者與非DM組相比，中位生存時間分別為28個月和31個月，無統計學差異（P＞0.05）。

Gregory等[6]研究顯示HCC合并糖尿病的患者更容易出現遠處轉移的發生，其共觀察了256例HCC患者，在DM組中發生肝外轉移者為30.9%，而非DM組發生肝外轉移者為9.3%，具有統計學意義（P＜0.0001）。我們的研究中DM組145例患者發生肝外轉移者51例（其中74.5%的患者空腹血糖水平≥8 mmol/L），其中肺轉移32例（62.7%），骨轉移11例（21.6%）；而非DM組168例患者中發生肝外轉移者31例，發生肺轉移者19例（61.3%），骨轉移6例（19.4%）。兩組患者發生遠處轉移者比較具有統計學意義（P=0.001）。

我們的研究結果還表明，有效的控制高血糖（＜8 mmol/L）則可減少肝癌遠處轉移的風險和改善整體存活率。對于糖尿病的治療，改善胰島素抵抗無疑是最重要的因素。最近的研究報告指出[16-17]，外源性胰島素可能增加患癌癥的風險，其機制可能與應用胰島素治療糖尿病，增加血液循環中胰島素水平，胰島素通過直接和/或間接地刺激胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1），促有絲分裂和抗凋亡效應的發生有關。另有研究顯示：二甲雙胍聯合胰島素控制血糖則可以抵消致癌的風險，其機制可能與二甲雙胍減少某些脂肪生成酶的表達，抑制脂質合成，對脂質合成增加的HCC患者具有一定的治療作用[18]。

總之，我們的研究結果表明，HCC合并糖尿病患者的血糖水平控制欠佳是一個顯著的獨立危險因素，高血糖可增加肝癌患者發生遠處轉移的風險和整體存率的減少。糖尿病患者血糖的控制在HCC的總體生存起到了重要作用。高血糖導致生存時間縮短的相關機制尚不清楚，可能與肝癌高血糖患者多次介入治療、肝功能多次受到打擊帶來的損害，導致病情惡化有關。

1 El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med, 2011,365(12):1118-1127.

2 王軼,于成功.糖尿病與原發性肝癌[J].中華糖尿病雜志, 2009,1(4):304-306.

3 Lai SW, Chen PC, Liao KF, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in diabetic patients and risk reduction associated with anti-diabetic therapy: a population-based cohort study[J]. Am J Gastroenter ol,2012,107(1):46-52.

4 Kawamura Y, Ikeda K, Arase Y, et a1．Diabetes mellitus worsens the recurrence rate after potentially curative therapy in patients with hepatocellular carcinoma associated with nonviral hepatitis[J]．J Gastroenterol Hepatol,2008,23:1739-1746．

5 Amarapurkar DN, Patel ND, Kamani PM．Impact of diabetes mellitus on outcome of HCC[J]．Ann Hepatol, 2008,7:148-151.

6 Connolly GC, Safadjou S, Chen R, et al. Diabetes mellitus is associated with the presence of metastatic spread at disease presentation in hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Invest, 2012,30(10):698-702.

7 夏景林.原發性肝癌的規范化診療[J].中國臨床醫生,2012,40(1):26-30.

8 Serag H, Tran T, Everhart JE. Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma[J]. Gastroenterology, 2004,126(2):460-468.

9 Pavila JA, Morgan R0, Shaib Y, et a1. Diabetes increases the risk of hepatocellular carcinoma in the United states: a population based case control study[J].Gut, 2005,54:533-539.

10 Wang C, Wang X, Gong G, et al. Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes mellitus:A systematic review and meta-analysis of cohort studies［J］．Int J Cancer，2012，130(7):1639-1648.

11 Valter D, Massimiliano B, Francesca V, et al. Glycated hemoglobin and antidiabetic strategies as risk factors for hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2010,16(24):3025-3032.

12 歐迪鵬,楊連粵,曾志軍,等.糖尿病對肝癌肝切除術預后的影響[J].中華肝膽外科雜志,2007,13(5):317-319.

13 Takanori H, Masayuki K, Kaoru T, et al. Hyperglycemia is a signifcant prognostic factor of hepatocellular carcinoma after curative therapy[J]. World J Gastroenterol, 2013,19(2):249-257.

14 Liu H, Ma Q, Li J. High glucose promotes cell proliferation and enhances GDNF and RET expression in pancreatic cancer cells[J]. Mol Cell Biochem, 2011,347:95-101.

15 Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, et al. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage[J]. Nature, 2000,404:787-790.

16 Kawaguchi T, Taniguchi E, Morita Y, et al. Association of exogenous insulin or sulphonylurea treatment with an increased incidence of hepatoma in patients with hepatitis C virus infection[J]. Liver Int, 2010,30:479-486.

17 Giovannucci E, Michaud D. The role of obesity and related metabolic disturbances in cancers of the colon, prostate, and pancreas[J]. Gastroenterology, 2007,132: 2208-2225.

18 Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucoselowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes[J]. Diabetologia, 2009,52:1766-1777.

Prognostic factors of hepatocellular carcinoma with diabetes mellitus treated with transarterialchemoembolization

Chang Zhongfei, Duan Feng, Sun Hongmei, Wang Maoqiang *Department of Interventional Radiology, PLA General Hospital, Beijing，100853, China Corresponding author: Wang Maoqiang, Email: wangmq@vip.sina.com

Objective To evaluate the effect and prognostic factors of 145 cases of HCC patients with diabetes mellitus (DM) treated with TACE. Methods A retrospective analysis about the effect and prognostic factors of TACE was conducted on 145 cases of HCC patients with DM. The survival rates were calculated using the Kaplan-Meier method. The log-rank method was used for univariate analysis, and the Cox regression model was used for multivariate analysis. Results There was no marked difference the 2 groups patients in postoperative overall survival (P＞0.05). There was significant difference between the patients HCC with DM and those without DM in distant metastasis (P＜0.05). The hierarchical analysis results show: DM group comparison between groups, Compared with fasting plasma glucose≥8 mmol/L HCC patients, patients with fasting plasma glucose ＜ 8 mmol/L status, Statistically significant（P＜0.001）, The median survival time 15.0（95% CI 13.648-16.352）and 30.0（95% CI 24.979-35.021）, respectively. Multivariate analysis indicated fasting blood glucose level, tumor size ＞ 8 cm, ECOG score, BCLC grade and PVTT were independent prognostic factors. Conclusions Inadequate maintenance of blood glucose in diabetic patients is a signifcant risk factor for metastasis of HCC and for poor survival after curative TACE therapy.

Carcinoma, hepatocellular； Transarterial chemoembolization； Diabetes mellitus；Prognosis

2014-7-12）

（本文編輯：黃強）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.01.004

100853 北京，解放軍總醫院介入放射科（常中飛、段峰、王茂強）；100043 北京，首都醫科大學石景山教學醫院北京市石景山醫院腫瘤科（常中飛、孫紅梅）

王茂強，Email：wangmq@vip.sina.com