膽道支架聯合抗腫瘤治療對肝外膽管癌治療療效分析

張凱 張萌帆 任建莊 徐苗 黃郭灝 陳鵬飛 王朝陽 韓新巍

·非血管介入·

膽道支架聯合抗腫瘤治療對肝外膽管癌治療療效分析

張凱 張萌帆 任建莊 徐苗 黃郭灝 陳鵬飛 王朝陽 韓新巍

目的 探討膽道支架聯合抗腫瘤方法治療肝外膽管癌療效。方法 搜集2013年1月至2014年3月我科收治并于經皮肝穿刺膽道造影術（PTC）中行膽道內鉗夾活檢病理證實為肝外膽管癌的123例梗阻性黃疸患者臨床及影像學資料。60例患者行金屬自膨式金屬支架置入聯合后續抗腫瘤治療。將此60例患者隨機分為A、B、C三組，每組20例患者，其中A組患者行動脈灌注化療；B組患者行膽道內125I粒子鏈置入；C組患者行動脈灌注化療+膽道內125I粒子鏈置入。同期納入62例僅行膽道支架置入患者作為對照組。觀察對照組、治療組及不同治療方式各亞組間手術并發癥及黃疸緩解情況，密切隨訪并比較術后3個月和6個月支架的通暢性。結果 所有患者術后通過門診或電話隨訪均獲得完整隨訪。術后所有患者總膽紅素及直接膽紅素均明顯下降。治療組及對照組術后3個月支架通暢率分別為56/60、51/62（P=0.06），其中A、B、C三亞組支架通暢率分別為：18/20、19/20、19/20（P=0.7684）。術后6個月支架通暢率分別為：42/60、27/62（P=0.0032），其中A、B、C三亞組支架通暢率分別為：13/20、11/20、18/20（P=0.0477）。結論 支架置入術聯合抗腫瘤治療能明顯延長支架通暢時間。而不同抗腫瘤治療方式之間，灌注化療聯合粒子鏈內照射治療的綜合治療方式對延長支架通暢時間更有優勢。

膽管癌； 梗阻性黃疸； 介入； 抗腫瘤治療

膽管癌是膽管上皮細胞的惡性腫瘤，早期常無明顯癥狀，當患者出現梗阻性黃疸時腫瘤常已發展至中晚期，喪失外科根治機會[1]。此時經皮肝穿膽道造影（percutaneous transhepatic cholangiography,PTC）并引流管置入或支架置入為減黃手術首選，但其仍為一種姑息性治療。PTCD術后聯合全身化療和放療目前已多有報道，且證實能明顯延遲患者生存期和支架通暢時間[2-3]，但限于患者體質差原因，多數患者無法耐受規律、全程放化療。近年來隨著介入放射學技術及材料的發展，動脈灌注化療和粒子內照射治療因其療效好不良反應少，創傷小越來越在腫瘤治療中得到體現。

對象與方法

一、一般資料

搜集 2013年1月—2014年3月我科收治并于PTC術中行膽道內鉗夾活檢病理證實為肝外膽管癌的123例梗阻性黃疸患者臨床及影像學資料。60例無手術切除指征或不愿接受外科手術的患者行自膨式金屬支架置入后聯合后續抗腫瘤治療。男36例，女24例，年齡46～78歲，平均68.6歲。將此60例患者隨機分為A、B、C3組，每組患者20例。A組患者行動脈灌注化療，化療藥物為順鉑+吉西他濱，劑量為全身標準劑量的1/3，平均3～5次；B組患者行膽道內125I粒子鏈置入；C組患者同時行動脈灌注化療+膽道內125I粒子鏈置入。同期納入62例相似病情患者僅行膽道支架置入患者作為對照組，男33例，女29例，年齡31～81歲，平均66.3歲。

二、手術方式

1.PTC、PTCB、膽道支架：患者仰臥于DSA檢查臺上，右側季肋區消毒鋪巾，利多卡因局麻后應用22G千葉針成功穿刺肝內膽管，造影證實后引入PTC三件套擴張器，交換入水膜導絲，引入5F KMP導管，二者配合下打通膽道梗阻，交換入綠加硬導絲，經導絲引入9F鞘管，經鞘管引入膽道活檢鉗，定位與膽管梗阻段后行鉗夾取活檢術，所有患者均取膽總管組織2～3塊，分送不同醫院行組織病理活檢。后拔出鞘管經導絲引入支架輸送系統，定位準確后成功釋放支架，造影證實支架通暢良好。

2.后續抗腫瘤治療

（1）肝動脈灌注化療：股動脈穿刺并留置導管于肝動脈，依據Valle等[4]研究的全身化療方案，所用劑量為全身標準劑量的1/3。順鉑8 mg/m2（體表面積）溶于350 ml生理鹽水中經導管維持2 h泵入，200 ml生理鹽水維持30 min泵入水化后，吉西他濱330 mg/ m2（體表面積）溶于350 ml生理鹽水經導管位置30 min泵入，每4周為一個周期，平均行灌注化療3～5次。

（2）膽道粒子鏈置入：根據膽管梗阻部位長度及CT顯示腫瘤范圍計算出所需125I粒子數，后將膽道引流管套裝內的藍色封堵管遠端封閉，自近端依次置入相應數目125I粒子。粒子鏈制成后在DSA透視下沿9F長鞘送入膽道內，將有粒子部分置于膽總管病變區域，使粒子鏈與膽管癌病變的長軸走形一致，而后再次沿另外一根加硬導絲送至支架及支架輸送器，透視下釋放支架將膽道粒子鏈壓至支架外側。

（3）肝動脈化療灌注+膽道粒子鏈置入：具體手術方式同上述兩組。

三、隨訪

術后1周復查膽紅素，觀察術后黃疸緩解情況及有無術后短期并發癥。通過電話隨訪及門診復查了解支架的通暢及患者生存情況，如發現支架再堵塞患者，則再次行介入治療。對所有患者每個月進行1次隨訪，隨訪截止時間為抗腫瘤治療后6個月。隨訪期內因再發黃疸死亡者列為支架閉塞，無黃疸死亡患者列為支架開通，失訪患者列為支架閉塞。隨訪期內共失訪7例患者，失訪率為4.3%。

四、統計學分析

應用SAS 9.2統計軟件進行統計學分析。分組間比較應用χ2檢驗，治療組亞組間應用Row Mean Scores Differ Text分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

五、并發癥

對照組7例患者行膽道鉗夾活檢后出現膽道出血。A組1例患者行膽道鉗夾活檢后出現膽道出血，1例患者出現術后劇烈嘔吐。B組術后1例患者術后高熱，1例患者出現右側季肋區疼痛。C組術后2例患者出現膽道出血，1例患者出現高熱伴右側季肋區疼痛。給予對癥處理后所有并發癥均于術后1周內消失。圍術期內無患者死亡事件發生。

結 果

3個月隨訪期內：對照組：2例患者死于再發黃疸引起的肝功能衰竭，1例患者死于腫瘤進展而無再發黃疸，1例患者失訪。另有8例患者黃疸癥狀復發，重新行PTC證實為支架內閉塞，3例患者再次行支架置入，另5例患者行外引流管置入以解除黃疸。治療組：A組1例患者死于黃疸進行性加重引起的肝衰竭；1例患者再發黃疸癥狀，行PTC證實為支架內閉塞，再次給予支架置入治療；B、C組各1例患者再發黃疸癥狀，PTC證實為支架內閉塞，給予外引流管置入治療。6個月隨訪期內：對照組共5例患者死于再發梗阻性黃疸致肝功能衰竭，2例患者死于無黃疸腫瘤進展，1例患者死于門脈高壓致消化道出血，共4例患者失訪。另有26例患者再發梗阻性黃疸，經再次PTC證實為23例為支架內再閉塞，3例為支架內及支架端膽總管再閉塞。11例患者再次行支架置入、15例患者行引流管置入以解除黃疸。治療組：A組2例患者死于再發梗阻性黃疸致肝衰竭、1例死于腫瘤進展致多臟器功能衰竭，2例患者失訪。另有3例患者再發梗阻性黃疸，經PTC證實為2例支架內再閉塞、1例支架內及支架近肝門部膽總管再閉塞。1例患者再次行支架置入、2例患者行引流管置入治療；B組2例患者死于再發梗阻性黃疸致肝衰竭,1例患者失訪。另有6例患者再發黃疸癥狀，PTC證實為5例支架內再狹窄，1例支架內及支架近肝門部膽總管再閉塞。6例患者均行引流管置入治療；C組1例患者死于門脈高壓致消化道出血，2例患者再發黃疸癥狀，PTC證實為支架內再狹窄，均給予引流管置入。對照組及治療組術后3個月支架通暢率分別為51/62、56/60，χ2=3.4685，P=0.06，無統計學意義。其中A、B、C三亞組支架通暢率分別為：18/20、19/20、19/20（χ2=0.5268，P=0.7684，差異無統計學意義）。術后6個月支架通暢率分別為27/62、42/60，χ2=8.6832，P=0.0032，差異有統計學意義，OR=1.6074 95%CI[1.1576-2.2320]，相對抗腫瘤治療來說，單純治療是危險因素，其中A、B、C三亞組支架通暢率分別為：13/20、11/20、18/20，差異有統計學意義（χ2=6.0873，P=0.0477）。具體見表1。

對照組并發癥為11.3%，治療組并發癥為11.6%，其中A、B、C三組并發癥分別為10%、10%、15%。組間并發癥發生率無顯著差異。

討 論

膽管癌為起源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，是膽道系統最常見惡性腫瘤，占所有消化道腫瘤的3%[5]。膽管癌起病隱匿，多數患者以無痛性梗阻性黃疸為首發癥狀，然而待患者出現黃疸等臨床癥狀時，膽管癌多已發展至中晚期而失去外科切除機會。對于生存期大于3個月且無外科手術切除指征的惡性膽道梗阻患者，支架置入已成為標準治療方式。支架置入后有效降低黃疸癥狀，從而改善患者臨床癥狀。然而支架置入為一種姑息性治療，并沒有對腫瘤進行直接有效的處理，術后存在腫瘤向支架網眼內或兩側端口不斷生長致支架內再阻塞可能。文獻報道膽道支架置入后中位通暢時間僅為6～9個月[6]。使用覆膜支架、合金替代支架或膽管內光動力學療法都是為了增加支架置入后通暢時間的方法[7-8]，然而相關數據并沒有證實這個結果，相反這種治療方式卻增加了膽囊炎及胰腺炎的發生率[9-10]。

支架置入后近期效果十分明顯，患者黃疸癥狀明顯改善，但腫瘤的生長、浸潤、壓迫等發展最終仍將影響患者總體生存期。故在患者黃疸癥狀解除后積極配合抗腫瘤治療能延長患者支架通暢時長及患者生存期。所以支架置入后為延長患者生存期，抗腫瘤治療必不可少。

動脈灌注化療及粒子內照射治療是目前應用較為廣泛的膽管癌姑息性治療方式。膽管癌多為乏血供腫瘤，血流速度慢，全身用藥難以達到有效藥物濃度。與靜脈給藥相比，動脈灌注化療更有優勢：①化療藥物的血漿濃度峰值和曲線下面積均低于全身化療，藥物代謝動力學方面證實動脈給藥途徑不良反應少，且病灶局部濃度增加從而有效抑制腫瘤生長[11-12]；②動脈灌注化介入灌注化療時腫瘤局部以及周圍淋巴結的藥物濃度較高，可減少腫瘤的局部復發率；③灌注的化療藥物還可通過門脈回流入肝，殺滅門脈系統和肝內的轉移游離細胞，減少術后肝轉移[13]。化療藥物選用方面，Valle[4]等的一項隨機對照試驗研究表明，吉西他濱聯合順鉑灌注化療是目前療效較好的方案。依據此研究，我們應用順鉑聯合吉西他濱經留置導管序貫泵入。放射治療方面，自1981年Fletcher等[14]首次應用192Ir作為放射源治療惡性腫瘤以來，放射性粒子應用逐漸增多。192Ir粒子應用因自身限制已被125I粒子逐步取代，125I粒子是一種療效肯定的放射性物質，已在多種腫瘤的治療中實用，實踐證明其能有效抑制腫瘤生長[15]。且植入型粒子的照射僅影響到放射源周圍十分有效的區域，可減小正常組織的損傷。國外學者通過支架置入聯合放射性粒子治療膽管惡性占位，證明可有效抑制腫瘤生長，患者生存率明顯延長[16]。動脈灌注化療及粒子內照射治療都能對腫瘤產生殺傷作用，在這基礎之上，二者相結合的綜合療法作為一種新的治療方式在臨床上逐步開展。125I粒子植入避免了單純動脈灌注化療作用持續時間短的局限性，使治療更加持久。同時，粒子內照射大量殺傷腫瘤細胞，腫瘤負荷減少，可增加細胞對化療藥物的敏感性。二者相互結合，可對腫瘤產生更持久、更強的殺傷作用。

不同治療方案療效及安全性方面分析。在術后1周的黃疸緩解率和3個月的支架通暢率方面，我們的研究發現治療組和對照組患者并沒有明顯的差異，治療組亞組之間同樣沒有明顯差異，考慮為支架置入開通了閉塞的膽管，而腫瘤短期內緩慢生長不至于堵塞支架管腔有關。但在6個月隨訪中我們發現治療組患者支架通暢時間要明顯高于對照組，說明支架置入術后抗腫瘤治療確實能夠抑制腫瘤組織的生長，延長支架通暢率。而治療組亞組之間灌注化療聯合粒子內照射組支架通暢率明顯高于單純灌注化療組及單純粒子內照射治療組，說明灌注化療聯合粒子內照射治療對腫瘤組織產生更強更持久的抑制作用，對延長患者支架通暢率及生存期的效果顯著。安全性方面，治療組與對照組手術并發癥發生率分別為11.6%及11.3%，二者無明顯差異，治療組亞組之間手術并發癥亦無明顯差異，說明支架置入聯合抗腫瘤治療的安全性及臨床適用性較高。

本研究僅為一種短期研究，和對照組相比，治療組患者術后黃疸癥狀均得到明顯緩解,3個月和6個月內支架通暢率令人滿意。需要指出的是無論動脈灌注化療還是粒子內照射治療都是姑息性治療，不可能達到根治性消除腫瘤的目的。對于非膽管上皮起源的腫瘤，如膽囊癌、肝癌或胰腺癌侵犯膽管，125I粒子能損毀到的腫瘤體積十分有限，因而膽道內粒子鏈內照射治療對于適應證的選擇仍有待進一步探討。

總之，惡性膽管癌致梗阻性黃疸患者應積極進行減黃治療，在患者解除黃疸的基礎之上行抗腫瘤治療可延長支架通暢時長，抗腫瘤治療中以動脈灌注化療聯合粒子內照射治療療效更加肯定。

表1 對照組及各治療亞組間術后3個月及6個月支架通暢率比較

1 Saxena A, Chua TC, Sarkar A, et al. Clinicopathologic and treatmentrelated factors influencing recurrence and survival after hepatic resection of intrahepatic cholangiocarcinoma: a 19-year experience from an established Australian hepatobiliary unit[J]. J Gastrointest Surg, 2010,14(7):1128-1138.

2 Soares KC, Kamel I, Cosgrove DP, et al. Hilar cholangiocarcinoma: diagnosis, treatment options, and management[J]. Hepatobiliary Surg Nutr, 2014,3(1):18-34.

3 Razumilava N, Gores GJ. Cholangiocarcinoma[J]. Lancet, 2014,383(9935):2168-2179.

4 Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer[J]. N Engl J Med, 2010,362(14):1273-1281.

5 Rizvi S, Gores GJ. Pathogenesis, diagnosis, and management of cholangiocarcinoma[J]. Gastroenterology, 2013,145(6):1215-1229.

6 Loew BJ, Howell DA, Sanders MK, et al. Comparative performance of uncoated, self-expanding metal biliary stents of different designs in 2 diameters: fnal results of an international multicenter, randomized, controlled trial[J]. Gastrointest Endosc, 2009,70(3):445-453.

7 Mergener K, Baillie J. A three-year follow-up of self-expanding metal stents in the endoscopic palliation of longterm survivors with malignant biliary obstruction[J]. Gastrointest Endosc, 1996,43(1):87-89.

8 Ballinger AB, McHugh M, Catnach SM, et al. Symptom relief and quality of life after stenting for malignant bile duct obstruction[J]. Gut, 1994,35(4):467-470.

9 Yoon WJ, Lee JK, Lee KH, et al. A comparison of covered and uncovered Wallstents for the management of distal malignant biliary obstruction[J]. Gastrointest Endosc, 2006,63(7):996-1000.

10 Pereira SP, Ayaru L, Rogowska A, et al. Photodynamic therapy of malignant biliary strictures using meso-tetrahydroxyphenylchlorin[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007,19(6):479-485.

11 Shamseddine AI, Khalifeh MJ, Mourad FH, et al. Comparative pharmacokinetics and metabolic pathway of gemcitabine during intravenous and intra-arterial delivery in unresectable pancreatic cancer patients[J]. Clin Pharmacokinet, 2005,44(9):957-967.

12 Dahmen S, Mansour W, Boujaafar N, et al. Distribution of cotrimoxazole resistance genes associated with class 1 integrons in clinical isolates of Enterobacteriaceae in a university hospital in Tunisia[J]. Microb Drug Resist, 2010,16(1):43-47.

13 Hayashibe A, Kameyama M. The clinical results of duct-to-mucosa pancreaticojejunostomy after pancreaticoduodenectomy in consecutive 55 cases[J]. Pancreas, 2007,35(3):273-275.

14 Fletcher MS, Brinkley D, Dawson JL, et al. Treatment of high bileduct carcinoma by internal radiotherapy with iridium-192 wire[J]. Lancet, 1981,2(8239):172-174.

15 Hu X, Qiu H, Zhang L, et al. Recurrent gliomas: comparison of computed tomography (CT)-guided 125I seed implantation therapy and traditional radiochemotherapy[J]. Cancer Biol Ther, 2012,13(10):840-847.

16 van Berkel AM, Huibregtse IL, Bergman JJ, et al. A prospective randomized trial of Tannenbaum-type Teflon-coated stents versus polyethylene stents for distal malignant biliary obstruction[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2004,16(2):213-217.

Curative effect analysis of biliary stent combined anti-tumor therapy for extrahepatic cholangiocarcinoma

Zhang kai, Zhang Mengfan, Ren Jianzhuang, Xu Miao, Huang Guohao, Chen Pengfei, Wang Zhaoyang, Han Xinwei. Department of Interventional Radiology, the First Affliated Hospital, Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China

Ren Jianzhuang, Email: rjzjrk@126.com

Objective To discuss the curative effect of biliary stent combined Anti-tumor therapy for extrahepatic cholangiocarcinoma. Methods The clinical and imaging data of 123 patients diagnosed as extrahepatic cholangiocarcinoma by biliary forceps biopsy in percutaneous transhepatic cholangiography (PTC) were collected. A total of 60 patients of them were treated by self-expanding metallic stents with subsequent anti-tumor therapy. They were randomly divided into A, B, C three groups, 20 patients in each group, and artery infusion chemotherapy for A group, particles chain of 125I into biliary tract for B group and artery infusion chemotherapy combined particles chain of 125I into biliary tract for C group. Meanwhile, we bring 60 patients who only receive biliary stent placement into the study as control group. Observe the operative complication and admission of jaundice of the control group, treatment group and each subgroup that use different therapy, closely follow and compare the 3 months and 6 months of stent patency after the operation. Results All patients with postoperative get complete follow-up by outpatient or telephone, the total bilirubin and direct bilirubin of these patients were signifcantly decreased. The stent patency rate of treatment group and control group for 3 months after operation is 56/60 and 51/62（P=0.06）, and A、B、C subgroup is 18/20, 19/20, 19/20 （P=0.7684）respectively. The stent patency rate for 6 months after operation is 42/60, 27/62（P=0.0032）, and A、B、C subgroup is 13/20、11/20、18/20 （P=0.0477） respectively. Conclusions Stent placement with anti-tumor therapy can obviously prolong stent patency time. And between different anti-tumor treatment, comprehensive treatment methods of artery infusion chemotherapy with particles chain internal radiation therapy have more advantages to prolong stent patency time.

Cholangiocarcinoma; Obstructive jaundice; Interventional; Anti-tumor therapy

2014-2-9）

（本文編輯：翟仁友）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.01.006

450052 鄭州大學第一附屬醫院介入科（張凱、張萌帆、任建莊、徐苗、黃郭灝、 陳鵬飛、王朝陽、韓新巍）

任建莊，Email：rjzjrk@126.com