急性腦出血血腫增大與疾病預后的探討

方立仁　（浙江省臺州市臺州中心醫院神經外科，浙江臺州318000）

急性腦出血血腫增大與疾病預后的探討

方立仁（浙江省臺州市臺州中心醫院神經外科，浙江臺州318000）

一項關于早期死亡率的前瞻性研究報道，33%的患者伴有腦出血并發癥，其中47%的患者在30 d觀察期內出現早期死亡．腦出血的并發癥包括血腫擴大（HE）、血腫周圍水腫（PHE）、腦室延長出血（IVH）的腦積水、癲癇、靜脈血栓栓塞事件（VTE）、高血糖、血壓升高（BP）和發熱．盡管腦出血并發癥問題十分嚴重，但是腦出血臨床治療的選擇卻因基礎數據證據較少而受到限制，導致腦出血并發癥的處理方式較少．

腦出血；腦出血并發癥；血腫擴大；顱內壓

0　引言

在全球，自發性或原發性腦出血（intracercbral hemorrhage，ICH）是發病率和死亡率升高的一個主要原因．根據相關報道，30 d的死亡率為30%～55%，其中一半的死亡發生在急性期，特別是在第一個48 h內．腦出血的并發癥是早期死亡率和不良預后的主要預測因素．缺血性腦梗塞（ischemic stroke，IS）的并發癥已被廣泛研究［1］，但是卻很少討論腦出血的并發癥．另外，對于手術治療腦出血數據支持不足，該疾病手術的方式是否有益仍存在爭議．與IS相反，ICH相關的治療已取得進展，從而改善了臨床治療結果，腦出血的管理也得到了普遍支持．但是因為目前腦出血后，臨床醫學還沒有具體的治療、改善方法，因此預后較差．

本研究就腦出血早期并發癥的研究問題，在現有的數據基礎上，對新興的治療方式和相關預防和管理策略進行討論綜述，并做出相應的臨床指導．指出腦出血并發癥相關證據的稀缺性并引導、管理腦出血并發癥的相關問題．

1　血腫擴大

1．1臨床特性血腫擴大（hematoma enlargement，HE）的定義為在復查CT后血腫增加33%～50%或血腫體積改變為12．5～20mL，它是一種常見的、早期可探查且嚴重的腦出血并發癥．雖然HE是腦出血的一種主要的病理生理階段，但是它也可以是一種嚴重并發癥的急性期，在腦出血最初的幾個小時爆發，直至血腫增長到40%，最后驟發．許多名詞被用來描述腦出血后血腫增加，如血腫擴展、發展、增長、增粗，并有再出血等．

早期HE急性期的精確機制在臨床醫學研究中，尚不明確．所以醫學界給出的建議是建立一個異構過程，其中包括止血失調，通過炎癥級聯反應的激活和基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）來表達，穿過血?腦屏障．突然增加的顱內壓（intracra?nial pressure，ICP），導致局部組織變形和破壞，由于減少了靜脈流出而導致血管怒張．早期的HE也可導致細胞纖連蛋白（cellular fibronectin，C?FN）和炎性介質白細胞介素?6（interleukin?6，IL?6）的增加．病理研究顯示周圍出血邊界多個微觀和宏觀的出血點，由小動脈破裂而產生或導致的周圍血管血塊膨脹后的靜脈拉伸．

HE其他重要預測因子包括大血腫量、早期病癥（尤其是在3 h內）、入院時CT血腫密度不均一性、華法林使用史．血液生物標志物，如增加IL?6，MMP?9 和c?FN，以及腫瘤壞死因子，已經被報道可降低血小板活性、降低纖維蛋白原濃度、增加血清肌酐，預測腦出血患者的HE．矛盾的結果作為HE的預測被視為增加的D?二聚體．有研究表明收縮壓和HE之間的關聯［2］．同樣，也有一些研究表明，抗血小板藥物使用史和HE之間有一定的關系．其他危險因素包括高血糖、腦梗塞、肝癌、意識模糊、大量飲酒等．

HE的程度常與最終預后相關，是預后和死亡率的獨立預測因素．分析3 h內做腦CT的218例腦出血患者，后續24 h跟蹤檢測發現腦出血量每增加10%，死亡率就會增加5%．

1．2臨床操作干預措施以限制HE為主，其中包括止血治療、謹慎降低高血壓、快速逆轉前抗凝和手術清除等．臨床試驗研究表明，利用重組凝血因子VII（rFVIIa）治療的患者與非凝血障礙限制了ICH的HE程度［3］．然而，目前不推薦常規使用rFVIIa限制HE．強化血壓降低急性腦出血試行（INTERACT）和降壓治療急性腦出血（ATACH）的試驗證據表明，收縮壓降低或可以限制HE腦出血的超急性階段．INTERACT2（NCT00716079）和ATACH2（NCT01176565）正在進行第2階段臨床試驗，進一步調查早期血壓降低對臨床結果以及解決患者腦出血的臨床方案具有十分重要的意義．

外科治療腦出血的方式包括常規開顱、鉆孔和去骨瓣減壓術，進行腦出血手術試驗（STICH），早期手術血塊疏散效果與ICH患者最初的保守治療進行對比．

盡管美國心臟協會和美國中風協會（AHA／ASA）的ICH指導原則為發病后7～10 d重啟華法林治療，但是患者血栓栓塞的風險非常高，歐洲卒中促進會（EUSI）建議10 d后開啟華法林治療14 d．

2　血腫周圍水腫

2．1臨床特點血腫周圍水腫（perihermatomal brain edema，PHE）是目前大多數神經外科腦出血患者的并發癥，是可以提高質量效應和最終預后關聯的因素之一，并且可預測功能和死亡率［4］．PHE在超急性期早期（在第一個24 h，增加量達75%）出現，數天內加重，第一周明顯加重，第二周達高峰．雖然腦出血后水腫形成的機制尚未完全明了，但是已有一些關于腦出血后PHE形成的潛在機制的假設［5］．早期PHE能夠造成血管中電解質紊亂、蛋白質凝塊的形成，出血和峰值在4～5 d之后出現，延遲PHE源于血管性和細胞毒性作用的相結合，這一階段一般持續2～4周．腦水腫的形成一般經歷三個階段：第一個階段（在幾個小時后猝發），是由靜水壓改變和血凝塊回縮導致血清蛋白漏出，從血液進入周圍組織，導致血管性水腫．第二階段（始于幾天后猝發），由激活凝血級聯反應和凝血酶形成．第三階段（始于幾天到幾周），又稱為延遲性水腫，是紅細胞溶解和血紅蛋白介導的神經元毒性作用．

ICH周圍的缺血半暗帶會引起繼發性神經元損傷和細胞毒性水腫，有研究通過MRI和CT灌注成像，把提供低灌注代謝需求減少．

INTERACT試驗表明：PHC體積絕對和相對增長以及死亡率依賴于90 d內年齡、性別和隨機處理的改變，而不是依賴于血腫量的進一步改變［6］．

2．2臨床操作治療腦出血并發癥PHC發生的目的是防止繼發腦損傷、降低顱內壓（intracranial pres?sure，ICP）、維持血液供應和氧氣輸送、優化腦代謝．PHC和ICP的治療方案大多與腦出血治療方案一致［7］．抬高頭部20°～30°，疼痛和發燒的患者應盡量避免引起ICP上升的任何誘因．許多醫療措施（如過度換氣和使用鎮痛、鎮靜劑和滲透性利尿劑）在明確出血量及出血位置之前無法立即開展．腦疝患者GCS評分低于8分的，尤其需要放置ICP顯示器，以實時監測ICP的變化．

3　討論

ICH急性期發生并發癥進一步增加了EFF毒性，且能激發潛在的致命病癥并顯著影響臨床結果，與臨床預后息息相關［8］．目前腦出血可用的治療方法（保守及手術）仍然較少，尚需要提供最佳數據，具體有效的治療方式還需進一步探討．腦出血患者需要在神經外科加護病房或類似的環境中管理，并在腦出血急性期，連續監測生命體征，進行頻繁的神經評估，需要改進監控機制并盡早發現并發癥，提高患者生存率及生活質量．急性腦出血的治療及并發癥的治療建議和指導方針只是在理論基礎或亦少量數據上進行的，并沒有大量臨床數據支持．一旦病人穩定下來，須早日恢復正常生活，以防止或減少進一步的并發癥的風險．適當的預防性和治療性措施可以干預急性腦出血相關的發病率和死亡率，使其最小化．因為大多數指導和建議都基于經驗數據，進一步研究腦出血并發癥的預防和治療，改善現有數據水平是迫切而又艱巨的任務．

［1］Abilleira S，Montaner J，Molina CA，et al．Matrix metalloproteinase?9 concentration after spontaneous intracerebral hemorrhage［J］．JNeuro?surg，2003，99（1）：65－70．

［2］Fountas KN，Kapsalaki EZ，Parish DC，et al．Intraventricular adminis?tration of rt?PA in patientswith intraventricular hemorrhage［J］．South Med J，2005，98（8）：767－773．

［3］Mayer SA，Brun NC，Begtrup K，et al．Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage［J］．N Engl JMed，2005，352（8）：777－785．

［4］Sacco S，Marini C，Toni D，et al．Incidence and 10?year survival of intracerebral hemorrhage in a population?based registry［J］．Stroke，2009，40（2）：394－399．

［5］Naff NJ，Hanley DF，Keyl PM，et al．Intraventricular thrombolysis speeds blood clot resolution：results of a pilot，prospective，random?ized，double?blind，controlled trial［J］．Neurosurgery，2004，54（3）：577－583．

［6］Xi G，Wagner KR，Keep RF，et al．Role of blood clot formation on early edema development after experimental intracerebral hemorrhage［J］．Stroke，1998，29（12）：2580－2586．

［7］Hanley DF．Intraventricular hemorrhage：severity factor and treatment target in spontaneous intracerebral hemorrhage［J］．Stroke，2009，40（4）：1533－1538．

［8］Wagner KR，Sharp FR，Ardizzone TD，et al．Heme and ironmetabolism：role in cerebral hemorrhage［J］．J Cereb Blood Flow Metab，2003，23（6）：629－652．

R743．34

A

2095?6894（2015）08?121?02

2015－07－24；接受日期：2015－08－10

方立仁．住院醫師．E?mail：334974152＠qq．com