microRNAs與胃癌關系的研究

劉芳芳 馬長武*

（內蒙古醫科大學赤峰臨床醫學院腫瘤內科，內蒙古 赤峰 024000）

microRNAs與胃癌關系的研究

劉芳芳 馬長武*

（內蒙古醫科大學赤峰臨床醫學院腫瘤內科，內蒙古 赤峰 024000）

腫瘤的發生是基因和環境共同作用的結果。微小RNA（microRNA）與多種腫瘤的發生有著密不可分的關系。它是一類進化保守、長度為19～25 nt的短序列非編碼單鏈小RNA分子，它的發展揭示了一種新的基因表達調控方式。microRNA對胃癌的發生、發展起著重要的調節作用，將作為一個潛在的腫瘤標志物用于胃癌的診斷、預后和化療的指導。

胃癌；microRNA；研究

胃癌是世界上最常見腫瘤的第4位，惡性腫瘤死亡的第2位［1］。雖然化療已經顯現出了部分生存期的延長，但大多數化療療效局限且維持時間短，中位生存期為7～11個月，2年生存率＜10%［2］。由于缺乏早期檢測和診斷的生物標志物以及傳統胃癌治療的局限性，才導致胃癌的高病死率。因此，尋找胃癌早期診斷的生物標志物以及開發高效低毒藥物成為當務之急。近年來，microRNA成為分子生物學研究的焦點。MicroRNA是一類含量豐富且高度保守的非編碼內源性小RNA分子，通過與靶基因mRNA的3'非編碼區（UTR）完全或不完全結合，抑制蛋白的合成或者誘導靶基因的降解，從而在轉錄后水平對靶基因的表達進行負性調控［3］。microRNA對胃癌的發生、發展起著重要的調節作用，并將對胃癌的診斷、預后和化療做出重要的指導作用。

1　MicroRNA 概述

MicroRNA是一類內源基因編碼的長19～25個核苷酸構成的單鏈非編碼單鏈RNA。它通過促進mRNA降解、抑制mRNA翻譯來調控蛋白表達。已有超過1000種microRNA被明確涉及幾乎所有生理及病理過程，包括各種疾病甚至癌癥。越來越多的microRNA的功能以及它們的調控機制被闡明［4-5］。與靶基因mRNA的3'UTR結合的miRNA即成熟miRNA。成熟的miRNA與靶mRNA發生堿基序列配對，通常是miRNA的5'端種子區域的2～8個核苷酸和靶mRNA的3’端非編碼區序列互補。當二者完全互補時mRNA降解，發生非完全互補則抑制靶mRNA的翻譯［6］。由此可見，microRNA對于蛋白的調控具有重要的意義，蛋白的表達對于腫瘤的發生有深遠影響。

2　MicroRNA與胃癌的發生

胃癌的發生是多因素多步驟的過程，是多種相關基因失活的結果，microRNA在其中可以作為致癌基因或抑癌基因發揮促癌或抑癌作用。研究發現，miR-191在胃癌組織中的表達顯著高于正常組織，并發現其可能的靶基因有9個，提示miR-191通過抑制這些基因的表達而促使胃黏膜細胞的癌變。也有研究證實，miR-191可促進胃癌細胞MGC803的增殖，發揮癌基因作用［7］。miR-23a在胃癌中表達上調，其作用靶點為IL-6R（白細胞介素-6受體），IL-6R蛋白質的含量與miR-23a呈負相關，miR-23a通過與IL-6R的作用促進胃癌細胞的生長［8］。miR-370在胃癌組織中高表達，并下調TGFBR2（Ⅱ型TGF-β受體）［9］。

相反，它還可作為抑癌基因抑制胃癌發生。已有研究證實，在橫紋肌肉瘤中miR-206可抑制CyclinD2的表達進而抑制腫瘤的發生［10］。Sun等［11］發現miR-429可通過調控靶基因c-myc從而抑制腫瘤的黏附與遷移，轉染了miR-429的腫瘤細胞其增殖能力、黏附能力均明顯下降。miR-124可以抑制癌基因SPHKI而誘導細胞周期抑制劑P21和P27，最終抑制胃癌細胞增殖［12］。

3　MicroRNA與胃癌的診斷

胃癌的預后取決于確診時的分期，早期胃癌卻由于癥狀不典型而容易錯過最佳的治療時期，所以我們更應該提高胃癌的早期診斷來為胃癌患者帶來福音。現在越來越多的學者認為，miRNA是極具研究價值的新型腫瘤標志物，并可能為腫瘤基因治療提供新的分子生物途徑。

90%的血漿miRNA是以蛋白質-miRNA復合物的形式存在，故不受內生核糖核酸酶活性的影響。胃癌患者血清中miR-106b、miR-20a和miR-221的水平明顯高于健康對照者，測定miR-106b、miR-20a和miR-221的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.7733、0.8593、0.7960，表明血清miR-106b、miR-20a和miR-221可作為診斷胃癌的生物標志［13］。胃液中穩定存在miR-421，且胃癌患者胃液中的miR-421較其他胃部良性疾病的含量低。研究證實胃液中miR-421對胃癌的檢出率要高于血液癌胚抗原，檢測胃液miR-421有望成為新的篩查胃癌的方法，但其操作方法有待于進一步探討［14］。另外，Du等［15］等的研究顯示，miR-141在80%的早期胃癌標本中表達量顯著降低，miR-141的低表達與胃癌細胞的增殖潛能及分化程度有關。提示，miR-141可能是早期胃癌的特異性表達標記之一，為進一步研究其在胃癌中的特殊作用奠定了實驗基礎。

4　MicroRNA與胃癌的預后

許多研究表明microRNA的表達水平與胃癌患者的臨床預后相關，但如果要臨床使用的話仍需要更多更深入的研究。如miR-93高表達的胃癌患者多生存期短［16］。miR-200b/c在胃癌中低表達與腫瘤的侵襲深度、臨床分期、淋巴結轉移呈負相關，Kaplan-Meier生存分析顯示miR-200b/c低表達與胃癌患者的總生存期和無病生存期明顯相關［17］。還有報道指出miR-125a-3p的低表達加強了胃癌的惡性程度，如癌腫的大小，淋巴結及肝轉移的發生，這些都提示了預后差［18］。

5　MicroRNA與胃癌的治療

目前已有多種疾病發現了新的microRNA治療靶點，并陸續有拮抗microRNA的藥物面世，如MIR（Miravirsen）是一種鎖核酸修飾的硫代反義寡核苷酸，其靶向肝特異性miR-122，通過與microRNA形成高度穩定的雜交雙鏈進而抑制microRNA的功能；MIR用于慢性丙型肝炎病毒1型感染的患者，表現出劑量依賴性的丙型肝炎病毒-RNA水平降低的效應，且未出現病毒抵抗性［19］。miR-19a/b在多藥耐藥的胃癌細胞中高表達，且高表達的miR-19a/b通過靶向調控PTEN，從而降低胃癌細胞對抗腫瘤藥物的敏感性［20］。在胃癌細胞中上調miR-451的表達能下調遷移抑制因子（MIF），從而增強對放化療的敏感性［21］。

6　結 語

越來越多的研究發現，胃癌細胞中microRNA的含量對胃癌發生及治療有一定影響，但將其應用與臨床尚缺乏可靠和準確的研究數據，近年來，相信隨著它的靶基因及其調控機制的進一步明確，利用它發現胃癌，指導胃癌的治療是很有可能實現的，期待進一步的研究早日為胃癌患者帶來福音。

［1］Wu W K，Lee C W，Cho C H，et al.MicroRNA dysregulation in gastric cancer： a new player enters the game［J］.Oncogene，2010，29（43）：5761.

［2］Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer：a report of the V325 Study Group［J］.J Clin Oncol，2006，24（31）：4991-4997.

［3］Bartel DP MicroRNAs：genomics，biogenesis，mechanism，and function［J］.Cell，2004，116（2）：281-297.

［4］Croce C M.Causes and consequences of microRNA dysregulation in cancer［J］.Nat Rev Genet，2009，10（10）：704.

［5］Iorio M V，Croce C M.microRNA involvement in human cancer［J］. Carcinogenesis，2012，33（6）：1126.

［6］牟永平，蘇秀蘭.microRNA與胃癌的研究進展［J］.腫瘤研究與臨床，2011，23（12）：858-861.

［7］Shi XJ，Su SC，Long J et al.MicroRNA-191 targets N-deacetylase/ N-sulfotransferase 1 and promotes cell growth in human gastric carcinoma cell line MGC803［J］.Acta Biochim Biophys Sin，2011，43（1）：849-856.

［8］Zhu L H，Liu T，Tang H，et al.MicroRNA-23a promotes the growth of gastric adenocarcinoma cell line MGC803 and downregulates interleukin-6 receptor［J］.FEBS J，2010，277（18）：3726.

［9］Lo S S，Hung P S，Chen J H，et al.Overexpression.of miR-370 and downregulation of its novel target TGFbeta-RII contribute to the progression of gastric carcinoma［J］.Oncogene，2012，31（2）：226.

［10］Li L，Sarver AL，Alamgir S，et al.Downregulation of microRNAs miR-1，-206 and -29 stabilizes PAX3 and CCND2 expression in rhabdomyosarcoma［J］.Lab Invest ，2012，92（4）：571-583.

［11］Sun T，Wang C，Xing J，et al.MiR-429 modulates the expression of c-mys in human gastric carcinoma cells［J］.Eur J Cancer，2011，47（17）：2552.

［12］McCrea G L，Miaskowski C，Stotts N A，et al.A review of the literature on gender and age differences in the prevalence and characteristics of constipation in North America［J］.J Pain Sympt Manag，2009，37（4）：737.

［13］Cai H，Yuan Y，Hao YF，et al.Plasma microRNAs serve as novel potential biomarkers for early detection of gastric cancer［J］.Med Oncol，2013，30（1）：452.

［14］Zhang XJ，Cui L，Ye GL，et al.Gastric juice microRNA-421 is a new biomarker for screening gastric cancer［J］.Tumor Biol，2012，33（6）：2349-2355.

［15］Du Y，Xu Y，Ding L，et al.Down-regulation of miR-141 in gastric cancer and its involvement in cell growth［J］.J Gastroenterol，2009，44（6）：556-561.

［16］Chen L，Jiang M，Yuan W，et al.Prognostic value of miR-93 overexpression in respectable gastric adenocarcinomas［J］.Acta Gastroenterologica Belgica，2012，75（1）：22.

［17］Tang H，Deng M，Tang Y，et al.miR-200b and miR-200c as prognostic factors and mediators of gastric cancer cell progression［J］.Clin Cancer Res，2013，19（20）：5602-5612.

［18］Hashiguchi Y，Nishida N，Mimori K，et al.Down-regulation of miR-125a-3p in human gastric cancer and its clinicopathological significance［J］.Int J Oncol，2012，40（5）：1477.

［19］Janssen IIL，Reesink IIW，Lawitz EJ，et al.Treatment of IICV infection by targeting microRNA［J］.N Engl J Med，2013，368（18）：1685-1694.

［20］Wang F，Li T，Zhang B，et al.MicroRNA-19a/b regulates multidrug resistance in human gastric cancer cells by targeting PETN［J］. Biochem Biophys Res Commun，2013，434（3）：688-694.

［21］Bandres E，Bitarte N，Arias F，et al.microRNA-451 regulates macrophage migration inhibitory factor production and proliferation of gastrointestinal cancer cells［J］.Clin Cancer Res，2009，15（7）：2281-2290.

Research in Association of MicroRNAs and Gastric Cancer

LIU Fang-fang，MA Chang-wu
（Department of Medical Oncology，Chifeng Clinical Medical College of Inner Mongolia Medical University，Chifeng 024000，China）

Tumor is caused by the interaction of genetic and environmental factors. MicroRNA are essential in the initiation of various cancers. MicroRNA constitute an evolutionarily conserved class of small non-coding single strand RNAs which have only 19～25 nucleotides. MicroRNA plays an important role in pathogenesis of gastric cancer，which is as biomarkers for direction to the diagnosis and prognosis of gastric cancer，chemotherapy.

Gastric cancer；microRNA；Research

R735.2

A

1671-8194（2015）27-0042-02