自噬在心肌梗死患者運動康復中的研究進展

張濤，楊翼

自噬在心肌梗死患者運動康復中的研究進展

張濤1，楊翼2

[摘要]自噬是廣泛存在于生物體內細胞對抗外界壓力而實現自我保護的一種機制，心肌細胞自噬對維持心臟功能具有重要作用。心肌梗死患者早期介入運動康復，可以改善患者的生活質量及機體功能。本文總結運動康復在心肌梗死過程中誘導心肌細胞自噬所起的作用和可能的機制。

[關鍵詞]心肌梗死；自噬；運動康復；綜述

[本文著錄格式]張濤，楊翼.自噬在心肌梗死患者運動康復中的研究進展[J].中國康復理論與實踐, 2015, 21(9): 1042-1044.

CITED AS: Zhang T, Yang Y. Role of autophagy in sport rehabilitation for myocardial infarction (review) [J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian, 2015, 21(9): 1042-1044.

隨著社會經濟發展，人口老齡化以及人們生活方式的改變，我國心肌梗死患者的死亡率在明顯增加[1]。心臟康復治療可以降低心肌梗死患者再次發生心肌梗死的風險，降低患者的死亡率，改善患者的生活質量[2]。最近一項隨機對照研究發現，運動康復的早期介入能顯著改善急性心肌梗死患者的生活質量與身體功能[3]。深入研究運動康復在心血管病中的作用機制非常必要。

自噬(autophagy)是真核細胞生物體內普遍存在的新陳代謝現象，是細胞的一種自我更新過程和機體組織的一種自我防護機制。適宜運動能夠提高心肌細胞的自噬活性[4-5]。本文對國內外相關領域的研究進行綜述。

1　概述

1.1自噬的形式與過程

自噬一詞來源于希臘語，即自我吞噬之意，是指細胞在外界環境因素影響下，對其內部受損的細胞器、錯誤折疊的蛋白質和入侵其內的病原體在溶酶體中進行降解的生物學過程。目前細胞自噬分為3種不同形式：巨自噬(macrophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導的自噬(chaperone-mediated autophagy, CMA)。3種形式主要區別在于其底物進入溶酶體的途徑不同，一般沒有特殊說明，我們所研究的自噬都是傳統意義上的巨自噬[6]。

巨自噬的發生是一個連續的過程，且持續時間短暫。為了方便描述，可分為4個動態發展階段：首先是細胞內膜包裹底物形成自噬囊泡(phagophore)，也叫自噬前體；其后自噬囊泡之間邊緣融合形成自噬小體(autophagosome)；接下來自噬小體與溶酶體結合形成自噬溶酶體(autolysosome)；最后底物與自噬囊泡雙層膜結構的內膜部分發生降解，降解產物在細胞內進入循環再利用[7]。

1.2自噬的信號通路及生理意義

自噬是一種高度保守的細胞機制[8]。它不是一個完全被動的細胞學過程，而是細胞自身在受到外界刺激后，通過細胞內信號轉導觸發的一系列維持內環境穩定的主動生物學過程。目前研究最為廣泛的兩條自噬信號通路是：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路和Ⅲ類磷脂酰肌醇- 3激酶(phosphatidylinositol 3- kinase, ClassⅢPI3K)通路[9-10]。

細胞自噬是生物體適應不同環境的內部調節和保護機制。細胞自噬參與代謝應激的保護機制，細胞在遇到如營養缺乏、生長因子缺如、低氧等代謝應激時，需要進行細胞自噬調節[11]。細胞自噬是細胞的看家者，機體通過自噬機制清除生命過程中發生損傷的細胞器和錯誤折疊的蛋白質[11]。細胞自噬是染色體的守護者，一旦細胞自噬相關基因發生異常，DNA損傷加劇，且染色體的穩定性顯著下降[11-12]。細胞自噬可以決定細胞死亡，在某些情況下自噬介導細胞死亡，這是一種特殊形式的死亡，稱為細胞自噬型死亡[11,13]。

2　自噬與心肌梗死

自1976年Sybers等報導心肌細胞存在自噬以來，自噬逐漸成為心血管疾病研究的關注重點[14]。心肌細胞作為一種長壽命分裂后期細胞，分化再生能力非常有限，其長時間存活與自噬密切相關[15]。正常的心臟組織保留著低水平的自噬，心肌細胞通過自噬，降解功能異常或錯誤折疊的蛋白質以及受損或老化的細胞器，為細胞提供能量、促進物質循環及細胞的自我更新，基礎水平的自噬對于保障心臟功能和保持心肌活力具有重要作用[16]。自噬也參與許多心血管疾病的發生、發展過程，在心肌梗死后的缺血以及再灌注階段，心肌細胞自噬均扮演重要角色。

2.1缺血階段

心肌缺血可以理解為血流供應不足所致的心肌細胞營養物質缺乏。心肌細胞通過自噬適應這種低營養狀態，發揮心臟保護作用。細胞自噬通過選擇性增加氧缺乏時ATP的生成，維持心肌能量代謝，從而保護心肌功能[17]。Decker等發現，離體灌流兔子心臟缺血40 min后，心肌細胞自噬上調[18]。Yan等在豬慢性心肌缺血實驗中，也觀察到豬心肌細胞自噬增強[19]。Yan等報道，在豬慢性缺血時，自噬作用的增強能使細胞凋亡率下降；而發生凋亡的細胞，自噬受到抑制[20]。這說明慢性心肌缺血過程中，心肌細胞自噬發揮心肌保護作用。在體外細胞系的研究中，Dosenko等發現，通過自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine, 3-MA)阻斷自噬作用，缺氧/復氧誘導的心肌細胞存活率明顯下降[21]。可見在心肌細胞缺血階段，自噬介導心肌的保護作用。其可能的機制為：隨著機體氧和營養物質的下降，內生ATP水平下降，一磷酸腺苷(Adenosine monophosphate, AMP)水平上升，激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)，從而抑制mTOR，通過AMPK/ mTOR通路引發自噬[22]，保護缺血狀態下的心肌。

2.2再灌注階段

心臟恢復灌注后即解除了氧和營養物質的不足，理論上自噬應該受到抑制而減弱，然而Valentim等的實驗發現，再灌注狀態下心肌細胞自噬仍然增強，同時觀察到酵母自噬基因Atg6的同源基因Beclin1的表達增強，并且隨著再灌注階段自噬的上調，心肌細胞凋亡增加[23]。再灌注過程中，在缺血階段表達不多的Beclin1表達明顯增多，而AMPK的表達較缺血階段顯著減少，表明再灌注階段心肌細胞的自噬與Beclin1上調關系密切，而與AMPK激活沒有直接關系，即再灌注階段的自噬增強是通過ClassⅢPI3K/Beclin1途徑進一步激活自噬[24]，造成心肌細胞過度自噬而引起心肌的再灌注損傷。

綜上所述，自噬在心肌梗死的缺血和再灌注兩個階段均發揮明顯的調控作用，缺血階段通過AMPK/mTOR通路介導的自噬上調可以維持心肌細胞穩態、減少細胞缺失，發揮心肌保護作用[17]；再灌注階段由Beclin1介導的過度自噬則通過結合Bcl-2家族的保守結構域激活caspase-9和caspase級聯反應，誘導細胞凋亡或壞死[23]。因此，采用合理有效的手段調控細胞自噬，有可能成為心肌梗死患者康復的新方向。

3　運動康復介導心肌梗死后自噬的機制

適宜運動能提高機體抗氧化能力，預防心血管、呼吸及代謝系統疾病。長期堅持適量運動，可以減緩機體老化速度。對于某些患者來說，運動甚至可以部分代替藥物[25]。運動療法作為一種常用康復手段，廣泛應用于物理治療中，在心肌梗死患者的心臟康復中發揮關鍵作用。諸多研究均表明，短期鍛煉在心肌缺血再灌注過程中可起到心肌保護作用，盡管其中機制仍未完全揭曉[26-30]。

3.1主要機制

He等發現，30 min運動足以誘導小鼠心肌中自噬小體的形成，80 min后自噬小體的形成達到平臺期[31]。經過短時運動，正常小鼠肌肉中的AMPK也被激活[32]。Oqura等發現，運動可以通過mTOR的調節誘導心肌細胞自噬[33]。由此可見，運動可模擬心臟相對缺血的狀態，類似心肌梗死早期的缺血階段，心肌細胞面臨相對營養缺乏，伴隨著ATP的消耗與AMP的增多，通過AMPK/mTOR通路介導的自噬上調，維持心肌細胞穩態、發揮心肌保護作用[34]。

3.2其他機制

Quindry等的研究表明，線粒體與肌纖維膜ATP敏感鉀通道，參與運動介導的自噬對心肌缺血再灌注大鼠心肌保護作用，同時指出，運動介導的心肌保護作用可能是通過保持心肌細胞的基礎水平自噬實現的[35]。He等通過對BCL2 AAA小鼠(Bcl-2基因敲除小鼠)的研究發現，運動介導的自噬中，Bcl-2發揮關鍵作用[4]。Willis等認為，熱休克蛋白70相互作用蛋白(heat shock protein 70-interacting protein, CHIP)的羥基末端，在運動介導的分子伴侶相關自噬心肌保護過程中扮演重要角色[36]。運動還可以通過誘導心肌細胞積極地自噬性適應來幫助改善心臟功能[5]。更多運動誘導心肌細胞自噬的機制有待進一步研究。

4　　小結

綜上所述，自噬參與心肌梗死的缺血-再灌注過程，AMPK/mTOR介導的自噬激活能有效清除心肌細胞中受損細胞器，從而減輕缺血對心肌細胞造成的損害；但Beclin1介導的過度自噬會誘發心肌細胞死亡，導致病情加重。康復運動能夠通過AMPK/mTOR途徑激活自噬，從而有效恢復心肌梗死患者的心臟功能。

目前，自噬在心肌梗死患者運動康復中的作用研究還處于初期階段，許多問題亟待解決，有待進一步研究。

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·綜述·

作者單位：1.武漢體育學院研究生院，湖北武漢市430079；2.武漢體育學院健康科學學院，湖北武漢市430079。作者簡介：張濤(1983-)，男，漢族，湖北仙桃市人，碩士研究生，主要研究方向：運動醫學運動康復方向。通訊作者：楊翼(1973-)，女，漢族，浙江余姚市人，博士，教授，博士生導師，主要研究方向：中醫藥在運動醫學領域的應用。E-mail: yangyi999999@foxmail.com。

Role of Autophagy in Sport Rehabilitation for Myocardial Infarction (review)

ZHANG Tao1, YANG Yi2
1. Graduate School, Wuhan Sports University, Wuhan, Hubei 430079, China; 2. Health and Sciences School, Wuhan Sports University, Wuhan, Hubei 430079, China

Abstract:Autophagy generally exists in organisms as a protective mechanism against external pressure, and myocardial autophagy plays a vital role to maintain myocardial function. Early exercise-based rehabilitation improves health-related quality of life and functional capacity after acute myocardial infarction. This paper summarized the role of autophagy in sport rehabilitation for myocardial infarction and possible mechanisms.

Key words:myocardial infarction; autophagy; sport rehabilitation; review

(收稿日期：2015-06-18修回日期：2015-09-01)

基金項目：1.湖北省自然科學基金重點項目(No.2015CFA084)；2.湖北省高等學校優秀中青年科技創新團隊項目(No.T201523)。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2015.09.012

[中圖分類號]R541.4

[文獻標識碼]A

[文章編號]1006-9771(2015)09-1042-03