臨床藥師參與2例藥源性血小板減少癥診治案例分析Δ

湯 姝，溫 強，杜書章，朱振峰，張曉堅（.鄭州大學第一附屬醫院藥學部，鄭州 45005；.鄭州大學臨床藥理研究所，鄭州 45000）

藥源性血小板減少癥（Drug-induced thrombocytopenia，DITP）是由某些藥物所致外周血中血小板計數（PLT）＜100×109L－1引起以出血為主要表現的疾病。可致DITP的藥物有肝素、阿司匹林、氯吡格雷、替羅非班、吲哚美辛、利福平、磺胺類藥等[1]。抗栓治療是心內科疾病如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（Coronary atherosclerotic heart disease，冠心病）治療的基石，急性冠狀動脈綜合征（ACS）及經皮冠狀動脈介入治療（PCI）中須使用多種抗栓藥物，其重要并發癥之一是血小板減少癥。據Wang TY等[2]研究報道，非ST段抬高ACS患者合并血小板減少癥的發生率為13%。Caixeta A等[3]研究顯示，使用氯吡格雷、阿司匹林的PCI患者中，DITP的發生率為2.4%～9.2%。因此，謹慎掌握發生血栓與出血的平衡點在抗栓治療過程中尤為重要。現通過2例心內科DITP典型案例分析，為DITP患者的相關藥學監護提供參考。

1 病例資料

1.1 病例1基本情況

患者，男性，61歲，因“陣發胸痛7年，加重1個月”入院。無血液病史、藥物過敏史和外傷手術史。入院診斷：冠心病、陳舊性前壁下壁心肌梗死、高脂血癥。血常規結果為白細胞（WBC）：6×109L－1，紅細胞（RBC）：5.08×1012L－1，血紅蛋白（HGB）：145 g/L，PLT：185×109L－1，血小板最大聚集率：33.7%。住院5 d后行冠狀動脈造影檢查及PCI。術中應用普通肝素10 000 u，患者血壓、心率穩定，未述明顯不適。術后給予低分子肝素抗凝治療，術后當晚患者訴牙齦出血，右股動脈穿刺處少量滲血，生命體征平穩。次日患者靜脈穿刺部位可見小淤斑，皮膚可見少量點狀出血點。復查血常規結果為WBC：11.3×109L－1，RBC：4.63×1012L－1，HGB：130 g/L，PLT：2×109L－1，血小板最大聚集率：29.8%。臨床藥師考慮患者曾用過普通肝素及低分子肝素，極可能是肝素誘導的血小板減少（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT），建議立即停用肝素及低分子肝素。因患者處于PCI圍術期，不宜立即停用抗凝藥物，故換用磺達肝癸鈉注射液2.5 mg，ih，qd，既避免肝素的不良反應，又防止停用抗栓藥物后可能形成血栓導致發生不良心血管事件。同時，給予甲潑尼龍200 mg治療，輸注血小板2 u，密切監測血小板上升情況。第3天出血停止，血小板明顯上升，此后未再出血，亦無血栓形成。第4天PLT：120×109L－1，第7天PLT：194×109L－1，觀察3 d后病情緩解，出院。出院時血常規結果為WBC：6.3×109L－1，RBC：4.97×1012L－1，HGB：138 g/L，PLT：224×109L－1，血小板最大聚集率：43.2%。

1.2 病例1用藥分析

HIT可分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型HIT不是免疫性反應，很可能與肝素直接激活血小板有關，PLT多＞100×109L－1，極少顯著降低，且可自行恢復。Ⅱ型HIT則是免疫介導的綜合征，能引起嚴重HIT，接觸極少量肝素（如肝素沖洗管道或置入涂有肝素的肺動脈導管）也可發生。多種肝素制劑均可引起HIT，如普通肝素、低分子肝素等[4]。本例患者血常規示血小板較術前顯著降低，高度疑為HITⅡ型。2012年美國胸內科醫師協會第9版指南（ACCP-9）對HIT的發病機制及診治提出了規范治療策略。HIT臨床特點有血小板減少，常發生于應用肝素的第5～10天，部分患者由于血液中存在HIT抗體（既往有應用肝素史），可出現24 h內血小板急劇下降，約25%的患者伴發血栓。HIT診斷依靠臨床表現和血小板激活的抗-PF4抗體檢測，若未測出相關抗體，基本可排除HIT。緊急情況下可參考Warkentin的4Ts評分系統來評價患者HIT發生的可能性，積分越高，HIT風險越高。HIT的治療：一旦懷疑該病，立即停用肝素類制劑（包括低分子肝素），開始替代抗凝方案，可以應用非肝素類抗凝藥如達那肝素、阿加曲班及磺達肝癸鈉。HIT的預防：指南推薦對于接受肝素治療的患者，評估發生HIT的風險＞1%的患者（如外科術后肝素預防或治療、腫瘤患者應用肝素、栓塞性疾病應用肝素等），推薦在應用肝素的第4～14天，每2～3天應監測一次PLT（2C級推薦）。

1.3 病例2基本情況

患者，男性，58歲，因“活動后胸悶2個月”入院。既往有高血壓病、高脂血癥、脂肪肝，無血液病史、藥物過敏史和外傷手術史。入院診斷：冠心病、勞力型心絞痛。血常規結果為PLT：294×109L－1。肝腎功能、凝血時間均正常，擬擇期行PCI。口服阿司匹林（300 mg負荷，100 mg/d）、氯吡格雷（300 mg負荷，75 mg/d）及阿托伐他汀（20 mg/d），次日行冠狀動脈造影檢查示冠狀動脈三支病變，于前降支近中段分別置入2枚支架，術后予鹽酸替羅非班靜脈泵入，1 h后患者出現寒戰。醫師僅認為是一般的輸液反應，而臨床藥師因為經常閱讀相關新藥文獻，了解鹽酸替羅非班會引起急性血小板降低，有寒戰等癥狀，而且有可能發生在24 h內，建議急查血常規。3 h后患者出現牙齦出血、穿刺部位皮下淤血，血常規結果為WBC：15.13×109L－1，RBC：4.71×1012L－1，HGB：141 g/L，PLT：6×109L－1。臨床藥師建議立即停用鹽酸替羅非班，仍繼續常規口服阿司匹林、氯吡格雷，9 h后復查血常規結果為WBC：11.69×109L－1，RBC：4×1012L－1，HGB：139 g/L，PLT：4×109L－1。為避免出血事件發生，臨床藥師建議連續3 d分別給予血小板1 u、甲潑尼龍200 mg，第3、4天復查PLT分別上升至121×109L－1和154×109L－1，第6天各項檢查均恢復正常。出院時患者未述不適，復查PLT正常。

1.4 病例2用藥分析

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥（GPⅡb/Ⅲa）因其強力的抗血小板作用而廣泛應用于ACS和PCI中，ACCP-8將GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥作為ACS早期治療的重要藥物。目前，世界上應用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥有3種，分別是阿昔單抗、鹽酸替羅非班和依替巴肽，它們均可引起血小板減少。而在我國上市的只有鹽酸替羅非班，2013年3月27日在北京發布的《鹽酸替羅非班在冠心病抗血小板治療的中國專家共識》進一步規范了其在國內的臨床應用。國內外均有文獻報道鹽酸替羅非班會導致嚴重的血小板減少[5-7]，但致血小板減少的機制尚未完全闡明。一般認為自身免疫反應是重要原因：鹽酸替羅非班誘導血小板表面糖蛋白受體發生結構改變，產生新的抗原決定簇，導致血小板可被免疫球蛋白識別并包裹后從循環中清除[5]。

患者除鹽酸替羅非班外還同時使用多種能引起血小板減少的藥物，如阿司匹林、氯吡格雷。但因患者術前已開始應用阿司匹林、氯吡格雷，PLT正常，血小板減少癥緩解后繼續應用上述藥物并未繼續再發生血小板減少，可以排除血小板減少由這些藥物誘發。本例患者在應用鹽酸替羅非班3 h后即出現PLT迅速低至6×109L－1，臨床藥師發現此情況及時建議停用鹽酸替羅非班，仍繼續服用氯吡格雷、阿司匹林，經調整后PLT逐漸回升至正常。大量研究表明，血小板減少一般于用藥后1～24 h內可出現，多于停藥1～6 d可恢復正常[6-7]。鹽酸替羅非班雖廣泛用于臨床抗血小板治療，出現嚴重不良反應概率較低，但仍應警惕此不良反應的發生，尤其是老年人藥物代謝慢，出現超敏反應的概率高，更應慎重使用。故使用鹽酸替羅非班后應密切觀察患者反應，用藥前后及時監測PLT和凝血功能，發現異常應立即停藥，防止重要臟器出血危及生命。

2 討論

心血管專業的臨床藥學覆蓋的知識廣泛，臨床藥師可以從某一類藥物（如上述抗栓藥物）入手，通過更深入掌握此類藥物知識，對患者抗栓治療過程中的不良反應、相互作用等方面開展藥學監護工作，實現理論與實踐相結合。有效及時的抗栓藥物治療對于預防心血管事件的發生、降低心腦血管患者的病死率和再住院率有著積極的意義，但是其誘導的血小板減少也不容忽視。DITP按藥物作用機制可分為骨髓抑制性血小板減少癥、免疫性血小板減少癥、非免疫性血小板減少癥。本文中肝素和鹽酸替羅非班引起的DITP均是免疫性血小板減少癥。DITP可發生在用藥后數小時或數天，臨床表現有：起病急驟，一般突然發生；輕者僅表現為皮膚淤點、淤斑和黏膜出血，這是最早最常見的出血癥狀；部分患者于皮膚出血的同時伴有鼻出血、牙齦出血，嚴重者可有消化道出血、泌尿道出血或陰道出血，甚至顱內出血；全身癥狀有寒戰、發熱乏力、全身酸痛、惡心嘔吐、皮膚瘙癢與潮紅[8-9]。劇烈頭痛是腦出血首發癥狀。如及時停藥，血小板可于1～2周內恢復。抗栓藥物使用過程中臨床藥師應密切關注患者病情變化及不良反應，本文中2例患者均是觀察到輕微出血后查血常規發現血小板極度降低，后因為及時采取措施才使患者轉危為安。DITP的防治措施有：出現血小板減少，應立即停用各種可能致不良反應的藥物。一般停藥1～7 d內，出血可逐漸停止，輕者無需治療；有嚴重出血癥狀者可選用腎上腺皮質激素治療。激素具有可快速強烈抑制網狀內皮系統功能和抑制抗體產生的作用，減少血小板破壞，并可抑制抗原抗體反應，具有抗過敏和減少血管通透性的作用，從而減少出血和減輕癥狀。血小板重度減少且出血傾向極重者，可輸入新鮮血液或血小板懸液治療[10]。本文中2例患者在給予靜脈注射血小板及靜脈滴注甲潑尼龍后，血小板均逐漸恢復。

對行抗栓治療的患者進行用藥教育也是預防不良事件的重要環節，如囑咐患者用藥后應隨時觀察有無出血傾向（如牙齦出血、鼻出血等）以及抗凝不足（如四肢麻木、視力減退等）現象。用藥教育可顯著提高患者對抗栓治療的重視并規避不良反應，從而提高患者的治療依從性。

臨床藥學工作的深入開展是一個漫長艱苦的過程，作為抗凝治療團隊中的一員，臨床藥師既要協助醫師把握主要治療原則，依從權威指南推薦進行合理的藥物治療，同時更應注重細節的觀察，從中發現用藥問題并采取相應措施，以更好地保障患者的用藥安全[11]。

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