強化瑞舒伐他汀鈣治療對非ST段抬高急性冠脈綜合征患者的影響

趙艷輝，馮 玲（天津市武清區人民醫院心內一科，天津 301700）

目前的研究表明，不穩定斑塊破裂是急性冠脈綜合征（ACS）發生的主要機制[1]，而機體炎癥反應是斑塊破裂的決定因素[2]。脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）是新發現的心血管特異性炎癥標志物，能促進冠狀動脈粥樣硬化的發生、發展，是斑塊不穩定的標志[3]。長期他汀治療能穩定粥樣斑塊，但目前尚缺少短期內強化他汀治療對高危ACS患者急性期斑塊穩定性影響的報道。因非ST段抬高急性ACS多因炎癥反應及斑塊的不穩定性所致，故采用強化他汀治療可減輕血管的炎癥反應，增加斑塊的穩定性。本研究旨在比較非ST段抬高急性ACS高危患者治療前后血清Lp-PLA2、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）與天冬氨酸氨基轉移酶（AST）的變化，觀察圍術期強化瑞舒伐他汀鈣治療抗炎及穩定斑塊的有效性和安全性，使患者在急性期獲得更大收益。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

經我院醫學倫理委員會批準，患者或其授權家屬知情同意并簽署知情同意書后，選取2012年9月－2014年9月因急性心肌梗死于我院就診的非ST段抬高急性ACS患者82例，其中男性48例，女性34例，年齡60～90歲，平均年齡（70.62±6.49）歲；心功能Killip分級Ⅰ級74例，Ⅱ級8例。將入選患者按隨機數字表法分為標準組40例和強化組42例，治療前兩組患者的年齡、心功能Killip分級、體質量指數、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及高血壓、糖尿病患病率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者一般臨床資料比較見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（ ）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（ ）

表1 兩組患者一般臨床資料比較（ ）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（ ）

1.2 入選標準、排除標準與退出標準

入選標準：根據病史、體征，所有患者均行心電圖、胸片、超聲心動圖、血清生化標志物等檢查，按照《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》[4]確診。排除標準：（1）伴隨感染性疾病、風濕免疫性疾病或惡性腫瘤者；（2）既往有嚴重肝、腎功能障礙患者；（3）近1個月服用了他汀或其他調脂藥物或具有抗炎抗氧化作用的藥物者。退出標準：48 h內行急診經皮冠狀動脈介入治療者。

1.3 治療方法

兩組患者入院時均頓服阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg，標準組和強化組患者再分別頓服瑞舒伐他汀鈣10、20 mg，連續服用48 h，然后均按照《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》[4]給予規范的抗心肌缺血、抗栓及對癥治療。術后分別繼續長期給予瑞舒伐他汀鈣10 mg和20 mg口服，每日1次。

1.4 血標本采集與檢測

兩組患者均于服藥前與服藥48 h后抽取空腹肘靜脈血各5 ml，置促凝管內，室溫靜置1 h后以1 000×g離心15 min，取上清液于－20 ℃冰凍保存,備檢。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測血清Lp-PLA2含量，放射免疫法測定hs-CRP、TNF-α水平，其余指標則由我院檢驗科應用全自動生化分析儀同批檢測。

1.5 統計學方法

全部數據應用SPSS 20.0軟件包進行統計學處理。計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗；正態分布的計量資料以表示。兩組均數的比較采用兩獨立樣本資料t檢驗，同組治療前后指標比較采用配對t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后Lp-PLA2、hs-CRP與TNF-α水平變化

治療前，兩組患者血清Lp-PLA2、hs-CRP、TNF-α基線水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療48 h后，兩組患者Lp-PLA2、hs-CRP與TNF-α水平較治療前均升高，但強化組較標準組升高幅度更小，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后炎性因子水平變化見表2。

表2 兩組患者治療前后炎性因子水平變化（ ）Tab 2 Changes of inflammatory factor levels in 2 groups before and after treatment（ ）

表2 兩組患者治療前后炎性因子水平變化（ ）Tab 2 Changes of inflammatory factor levels in 2 groups before and after treatment（ ）

注：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01Note：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

2.2 安全性評價

與治療前比較，兩組患者治療后ALT與AST水平均升高，差異有統計學意義（P＜0.05），但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療前后均無ALT、AST升高大于正常值3倍及以上、肌痛及橫紋肌溶解等不良反應發生。

3 討論

在冠狀動脈粥樣硬化的形成和進展中，炎癥反應起關鍵作用，大量炎性因子釋放，引起脂質核心擴大、纖維帽降解，導致易損斑塊破裂[2]。有研究顯示，易損斑塊破裂是急性ACS的主要機制[1]。

Lp-PLA2是新發現的獨立的危險因素之一，為心血管特異性炎癥標志物，在冠狀動脈粥樣硬化不穩定斑塊壞死區及周圍炎性細胞中表達增多[3]，是衡量粥樣斑塊穩定性的新型標志物。Lp-PLA2水解氧化低密度脂蛋白生成促炎性介質[5]，在促炎性介質的作用下，大量炎性細胞侵潤聚集形成泡沫細胞，最終形成動脈粥樣硬化斑塊；同時促炎性因子大量釋放，使纖維帽被降解，纖維帽變薄，促使不穩定斑塊破裂，導致血栓形成或急性心血管事件的發生。

TNF-α和hs-CRP作為促炎性細胞因子具有廣泛的生物學效應，在急性ACS患者中顯著增加，預示高不良預后風險[6]。冠狀動脈粥樣硬化斑塊纖維帽中基質金屬蛋白酶（MMPs）及TNF-α分泌增多，導致斑塊不穩定性增加[7]。有實驗顯示，大鼠冠狀動脈結扎后導致TNF-α短時間（30 min）內明顯增加，且與急性ACS室顫的發生密切相關[8]，心肌供血不足促進其表達。研究顯示，Lp-PLA2促使TNF-α生成增多[9]，而TNF-α能反向促進Lp-PLA2表達[10]，二者成正向協同的促進作用，形成一個惡性循環。

他汀類藥物具有調脂作用，并具有抑制炎性細胞浸潤、減少炎性因子釋放、改善血管內皮功能及抑制斑塊進展等多效性[11]。急性ACS患者應用他汀類藥物能減輕炎癥反應，減少心血管事件發生[12]。以往研究表明，長期使用他汀類藥物可以在降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的同時縮小斑塊體積[13]，減少炎癥反應及炎性因子的釋放，并減少斑塊的不穩定脂質核心，穩定斑塊[14]。本研究對非ST段抬高急性ACS患者應用不同劑量瑞舒伐他汀鈣治療前后的Lp-PLA2、hs-CRP和TNF-α水平進行了比較。結果顯示，與治療前比較，兩組患者血清Lp-PLA2、hs-CRP和TNF-α水平均明顯升高，但強化組較標準組升高幅度更小，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示短期內應用較高劑量瑞舒伐他汀鈣能降低非ST段抬高急性ACS患者急性期血清Lp-PLA2、TNF-α和hs-CRP水平，起到穩定急性期斑塊的作用。

本研究結果還發現，與常規劑量瑞舒伐他汀鈣相比，短期內應用較高劑量瑞舒伐他汀鈣強化治療能顯著減輕非ST段抬高急性ACS患者急性期機體炎癥反應、穩定斑塊，具有安全可靠的特點。短期內強化瑞舒伐他汀鈣治療48 h后患者血清ALT、AST水平較治療前明顯升高，但兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；隨訪至術后1個月發現，患者血清ALT、AST逐漸降低至正常水平，且隨訪期間未出現升高大于正常值3倍及以上、肌痛及橫紋肌溶解等不良情況。

本研究的不足之處在于20 mg瑞舒伐他汀鈣并未作為國人的常規劑量長期應用于臨床，而本研究旨在觀察他汀類降脂藥短期在急性ACS患者中的作用，使患者在急性期獲得更大收益，故未進行長期大劑量應用此類藥物對斑塊穩定性及患者肝功能影響的研究，所以對老年患者仍需密切監測肝功能，及時調整藥物用量。

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