30例泛耐藥革蘭陰性桿菌感染病例的藥物治療方案評價Δ

方維軍，張艷麗，袁 曼（上海市松江區中心醫院藥劑科，上海 201600）

抗菌藥物的廣泛使用甚至濫用，造成了細菌耐藥現象逐年上升。在歐美發達國家抗菌藥物的使用量大致占到10%，而在我國則高達50%。據報道，在美國住院患者中每年發生院內感染約200萬例，其中9萬例死亡，70%院內獲得性感染已經對臨床上常用的抗菌藥物產生耐藥性。我國2010年全國細菌耐藥監測結果顯示，整體細菌耐藥現象較為嚴重，有些細菌呈多重耐藥特點。因此，細菌耐藥性已成為全世界所面臨的巨大挑戰，各個國家都已高度重視。尤其泛耐藥細菌的感染一直是臨床治療重癥感染時的難題。泛耐藥細菌主要指對1～2種潛在活性的藥物（主要指替加環素和/或多黏菌素）敏感的菌株或是指對目前所能獲得的抗菌藥物均耐藥的菌株[1-2]。其中，臨床常見的泛耐藥革蘭陰性桿菌有：鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等，它們具有生存能力強、定植發生率高、細菌耐藥性高的特點[3-4]。因此，對于泛耐藥細菌感染的治療方案需要在臨床實踐中不斷摸索。我院臨床藥師自2009年起，接受臨床用藥會診已超過450例病例，其中包括泛耐藥細菌的治療方案。本文就2011－2013年間會診的30例泛耐藥革蘭陰性桿菌感染的病例的治療方案進行回顧性探討與分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于我院臨床藥學室2011－2013年臨床藥師會診的泛耐藥革蘭陰性桿菌感染的病例30例。每一會診病例均有詳細記錄，包括申請會診時間、科室、醫師、患者基本資料、基本情況、實驗室檢查結果、入院診斷、會診前用藥、擬會診要點、會診建議、會診后用藥、跟蹤隨訪、會診小結。

1.2 評價指標

1.2.1 泛耐藥細菌的判定及入選標準 泛耐藥細菌主要是指僅對1～2種潛在活性的藥物（主要指替加環素和/或多黏菌素）敏感的菌株或是指對目前所能獲得的抗菌藥物全部耐藥的菌株。本文采集的是泛耐藥革蘭陰性桿菌感染病例，不包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬古霉素的腸球菌（VRE）等革蘭陽性球菌。

1.2.2 療效評價 以2004年原衛生部頒布的《抗生素臨床研究指導原則》為標準評價療效。痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查結果和病原學檢查結果4項恢復正常；好轉：病情明顯好轉，但上述4項有1項未完全恢復正常，細菌轉為定植無癥狀，視為有效；無效：用藥72 h后病情無明顯進步或有加重者[5]。臨床治療轉歸中，痊愈出院和好轉出院均視為有效；未愈自動出院或死亡的均歸為無效。

2 結果

2.1 患者及感染部位分布

30例會診病例中，男性21例，占70.0%；女性9例，占30.0%；年齡最大者90歲，最小者43歲，平均年齡72歲。感染部位分布見表1（個別患者同時存在2個部位感染，故合計例數＞實際例數）。

表1 感染部位分布Tab 1 Distribution of culture samples

2.2 培養標本及細菌種類分布

30例會診病例的培養標本分布見表2；細菌種類分布見表3。

表2 培養標本分布Tab 2 Distribution of infection sites

表3 細菌種類分布Tab 3 Distribution of bacterial species

2.3 會診意見采納情況

30例會診病例中，臨床醫師對會診建議的采納為29例，占96.7%；僅1例未采納。會診意見采納情況見表4。

表4 會診意見采納情況Tab 4 Reception of consultation comments

2.4 用藥方案及療效轉歸

30例會診病例用藥方案中，1例未予使用抗菌藥物，療效為好轉。19例單藥治療，有效率為78.9%。其中，A方案9例：頭孢哌酮/舒巴坦3 g，q8 h，ivgtt；B方案7例：亞胺培南/西司他汀1 g，q8 h，ivgtt或美羅培南1 g，q8 h，ivgtt；C方案3例：丁胺卡那霉素0.4 g，qd，ivgtt。10例聯合治療，有效率為90.0%。其中，D方案5例：丁胺卡那霉素0.4 g，qd，ivgtt+頭孢哌酮/舒巴坦3 g，q12 h，ivgtt；E方案2例：丁胺卡那霉素0.4 g，qd，ivgtt+亞胺培南/西司他汀0.5 g，q8 h，ivgtt；F方案3例：多西環素0.2 g，q12 h，ivgtt+頭孢哌酮/舒巴坦3 g，q12 h，ivgtt。用藥方案及臨床療效見表5。

表5 用藥方案及臨床療效（例）Tab 5 Medication regimens and clinical efficacy（case）

3 討論

3.1 泛耐藥細菌的分布

本文分析了泛耐藥革蘭陰性桿菌感染的治療問題，臨床常見的菌種有鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，感染部位主要為肺部感染和泌尿系統感染，占80%，部分患者存在多部位感染。感染患者的平均年齡為72歲，大多為重癥患者，并伴有多種基礎疾病。由于壽命的延長，我國已進入了老年社會，老年人體弱、免疫功能低下、住院時間較長、長期應用抗菌藥物、應用免疫抑制劑等均是引發泛耐藥細菌感染的高危因素。這些泛耐藥細菌均為醫院性條件致病菌[6]，是住院患者常見的病原體，尤其對重癥監護病房和有免疫缺陷的患者，其主要可引起醫院獲得性肺炎尤其是呼吸機相關性肺炎、菌血癥、尿路感染、傷口感染、繼發性腦膜炎，亦可引起腹膜炎、心內膜炎等。對于危重患者，全身情況差、機體屏障受損，一旦發生泛耐藥細菌感染，可嚴重影響其預后。因此，對于這些高危患者，一定要嚴格預防耐藥菌的交叉感染[7]，同時進行積極的全身營養和臟器功能支持，盡可能減少有創操作，保護屏障功能的完整性。

3.2 泛耐藥細菌感染的治療方案

30例會診病例中，15例僅對丁胺卡那霉素（或妥布霉素）和多黏菌素敏感，另15例全部耐藥。采用單藥治療的有19例，有效率為78.9%；采用聯合治療的有10例，有效率為90.0%；1例未予使用抗菌藥物。

3.2.1 單藥治療方案策略 19例單藥治療方案中，16例采用了含舒巴坦的β-內酰胺類復合制劑或碳青酶烯類藥物并增加給藥劑量或頻次的方法，包括頭孢哌酮/舒巴坦3 g，q8 h，ivgtt或亞胺培南西司他汀1 g，q8 h，ivgtt或美羅培南1 g，q8 h，ivgtt，12例有效，4例無效；另3例選擇了唯一敏感藥物丁胺卡那霉素0.4 g，qd，ivgtt，均有效。在本文泛耐藥細菌感染病例中，因為多黏菌素無法獲得，丁胺卡那霉素是可選抗菌藥物中唯一敏感幾率較高的藥物，其體外、體內的敏感性獲得基本一致。頭孢哌酮/舒巴坦因通常不在藥敏試驗的目錄中，不確定其敏感性，故從未進行藥敏試驗的抗菌藥物中經驗性選用[8]并增加常用劑量，也取得了一定療效，有效率約88.9%。可見，含舒巴坦制劑（頭孢哌酮/舒巴坦）有一定優勢，尤其對碳青酶烯類藥物均耐藥的不動桿菌，可能還存在一定活性[9]。

3.2.2 聯合治療方案策略 聯合治療方案共10例，9例有效，有效率為90.0%。包括：丁胺卡那霉素0.4 g，qd，ivgtt+頭孢哌酮/舒巴坦3 g，q12 h，ivgtt；丁胺卡那霉素0.4 g，qd，ivgtt+亞胺培南/西司他汀0.5 g，q8 h，ivgtt；多西環素0.2 g，q12 h，ivgtt+頭孢哌酮舒巴坦3 g，q12 h，ivgtt。本文聯合治療方案中，主要選擇了單藥治療中有優勢的兩種藥：頭孢哌酮/舒巴坦和丁胺卡那霉素，其相互聯合或聯合其他藥物，效果更勝于單藥治療。另外，四環素類的老藥多西環素，有多篇文獻報道了在泛耐藥不動桿菌治療中的成功案例[10]，其在本研究中也多次被應用于聯合治療方案中，有效率為100%。由于多西環素在臨床抗感染治療中被選擇的幾率極低，其耐藥率也大大降低，而且多西環素作為我院35種目錄中的常備藥物，價格便宜，比替加環素更易獲得，所以在泛耐藥細菌感染治療中，有著性價比較高的地位。我們將在今后的治療中重點關注，多積累病例。

3.3 泛耐藥細菌感染的治療思路

總結本文的治療經驗，對于臨床上泛耐藥的治療思路，首先要排除是否定植菌；若確為感染菌，除了根據藥敏試驗選擇用藥外，通常可選擇本院現階段該菌株相對敏感的藥物或中介藥物聯合頭孢哌酮/舒巴坦給予聯合治療，給足劑量和療程，并采取相關措施，如引流通暢、更換導管等。盡管目前對泛耐藥細菌感染還沒有最優化的治療方案，但通過增加藥物劑量、延長滴注時間，甚至改變給藥途徑以達到最佳的藥動學/藥效學，仍有希望找到切實可行的治療方案[10]。目前認為，選擇中介藥物給予足夠的劑量及合理聯合用藥，體內不一定無效；更重要的是，在疾病治療初期制訂抗感染方案時，切忌盲目用藥、頻繁換藥，不要把抗菌藥物作為治療疾病的保險用藥；同樣的療效，抗感染藥使用越簡單越好，這樣才能降低細菌的耐藥率。

3.4 臨床藥師在藥物治療方案決策中的作用

本文報道了泛耐藥細菌感染治療的情況，單藥治療的有效率為78.9%，聯合治療的有效率為90.0%；會診意見采納率為96.7%，治療有效率為83.3%，說明臨床藥師在抗感染治療中發揮了重要作用。臨床藥師在藥物特性、藥理作用、藥動學、藥物相互作用、藥品不良反應、藥物療效跟蹤評價等方面有其專業優勢，在臨床會診中可發揮重要作用，并取得良好的治療效果。我院臨床藥師參與各種臨床藥物治療方案會診已累計大于450例，積累了豐富的經驗。臨床藥師在會診前了解臨床會診目的、需要解決的主要矛盾，查看病歷，了解患者整體病情和治療過程、用藥方案預擬準備，聽取床位醫師病情匯報，通過溝通達成共識并給予確切用藥方案及注意事項的建議，全程跟蹤隨訪，根據病情變化隨時調整用藥方案，不僅取得了臨床良好的治療效果，也有效地積累了經驗，提高了自身參與臨床治療的能力。因此，臨床藥師參與用藥臨床會診，對提高藥學服務水平有著顯著的實際意義。

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