培美曲塞聯合奈達鉑方案治療晚期非鱗非小細胞肺癌的安全性評價

趙冰清，焦園園，李 然，郭子寒，范麗萍，張艷華#（.北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 004；.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京 009）

肺癌在許多國家和地區的發病率和死亡率都逐年增高，尤其近30年來，肺癌已成為嚴重影響公眾身體健康的常見惡性腫瘤。我國衛生行政部門疾病控制局公布的資料顯示：1970年我國肺癌死亡率為5.46/10萬，為癌癥死亡的第4位；1990年我國肺癌死亡率上升至17.54/10萬，為癌癥死亡的第3位；2005年我國肺癌死亡率上升至30.83/10萬，為癌癥死亡的第1位。WHO將肺癌分為兩大類：非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）。其中，NSCLC占所有肺癌病例的85%以上。參考美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）NSCLC臨床實踐指南（2014年第4版），現已有多種治療晚期NSCLC有效的藥物用于臨床，包括鉑類、紫杉類、長春瑞濱、培美曲塞（Pemetrexed，PEM）、吉西他濱等。目前，NCCN指南已經將培美曲塞聯合順鉑方案作為晚期非鱗NSCLC患者的標準治療方案[1]。培美曲塞是一種全合成的多靶點抗葉酸化療藥物，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。培美曲塞的主要不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應、轉氨酶升高、皮膚反應等。奈達鉑（Nedaplatin，NDP）是第二代鉑類抗癌藥，其抗癌機制與順鉑相似，但胃腸道反應及腎毒性較順鉑低，無需水化，主要不良反應表現為骨髓抑制。

目前，培美曲塞聯合奈達鉑方案治療NSCLC的臨床研究國內已有報道，但單個試驗樣本量較少，且對不良反應關注度不足[2-5]。為進一步評價培美曲塞聯合奈達鉑方案治療非鱗NSCLC的安全性，本文回顧性分析83例培美曲塞聯合奈達鉑方案治療晚期非鱗NSCLC的不良反應的臨床表現及發生率，每例病例均根據發生的最嚴重不良反應進行分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2013年1月1日－2014年4月30日于我院住院的晚期非鱗NSCLC患者83例，其中男性43例，女性38例，性別不詳者2例；年齡30～77歲，中位年齡57歲，年齡＜65歲65例，≥65歲18例。均經組織病理學和/或細胞學檢查確診，其中腺癌79例，大細胞癌3例，肉瘤樣癌1例；根據國際TNM分期：ⅣB期18例，Ⅳ期65例；預計生存期≥3個月。患者體力狀況（PS）評分0～2分；并進行血常規、尿常規、肝功能、腎功能及心電圖等檢查，均無化療禁忌證。

1.2 治療方法

培美曲塞500 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液（生理鹽水）100 ml中靜脈滴注10～15 min，奈達鉑75 mg/m2加入生理鹽水500 ml中靜脈滴注，均第1天給藥，21 d為1個周期。每例患者化療2個周期后根據實體瘤的療效評價標準（RESIST）評價療效，對于病情穩定及有效者繼續應用該方案，化療最多可達6個周期。在培美曲塞治療前1周開始每日口服補充葉酸400 μg，持續至治療結束后21 d；第1次培美曲塞給藥前1周內肌內注射維生素B121 000 μg，之后每9周1次，直到最后1個治療周期結束后3周。培美曲塞給藥前1天、給藥當天和給藥后1天口服地塞米松片4 mg，每日2次。化療前30 min常規給予5-羥色胺（HT）3受體拮抗藥止吐治療?；熎陂g監測血常規、肝功能、腎功能，出現Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制時給予粒細胞集落刺激因子對癥治療。

1.3 不良反應評價

根據美國國立癌癥研究院通用毒性標準4.0版（National Cancer Insititute Common Toxicity Critrria Version 4.0，NCI-CTC v4.0）評價不良反應，共分為4級。NCI-CTC v4.0毒副反應評價分級標準見表1。

2 結果

全組83例患者共進行235次化療，人均化療2.83次，共發生不良反應102次，涉及51例患者，無因不良反應而中斷治療者。本研究中發生的不良反應主要是骨髓抑制、胃腸道反應及肝功能受損，多為Ⅰ/Ⅱ度，Ⅲ/Ⅳ度不良反應發生率較低。其中，粒細胞減少發生率為32.53%（27/83），Ⅲ/Ⅳ度發生率為12.05%（10/83）；胃腸道反應（惡心、嘔吐）發生率為31.32%（26/83），均為Ⅰ/Ⅱ度；轉氨酶異常升高發生率為15.66%（13/83），Ⅲ/Ⅳ度發生率為1.20%（1/83）；其他如皮膚反應、過敏反應發生率均低，具體發生率見表2。

表1 NCI-CTC v4.0毒副反應評價分級標準Tab 1 NCI-CTC v4.0 toxicity and ADR evaluation grading standards

表2 培美曲塞聯合奈達鉑方案治療晚期非鱗NSCLC的不良反應類型分布Tab 2 Distribution of ADR types of pemetrexed combined with nedaplatin in the treatment of ANSCLC

3 討論

培美曲塞是基于經典的抗代謝類藥物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶基礎上研制的新一代抗代謝藥。它作用于葉酸依賴性代謝途徑中的胸苷酸合成酶（r11s）、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲?；D移酶等，這些酶影響嘌呤和胸腺嘧啶核苷合成的整個過程[6]。培美曲塞的常見副作用是血液學毒性，以中性粒細胞減少為顯著，常為劑量限制性毒性。另外，惡心、皮疹、黏膜炎、腹瀉、疲乏及感覺異常也為多發的不良反應。其他不良反應還有肝、腎功能異常及嘔吐、便秘等。培美曲塞的毒性與患者的葉酸及維生素B12水平有關[7]。因此，在培美曲塞的治療過程中通過葉酸和維生素B12的補充能夠改善其安全性。

Hanna N等[8]進行的培美曲塞與多西他賽二線治療NSCLC的Ⅲ期臨床研究表明，二者治療的總體有效率、疾病穩定率及中位生存期差異無統計學意義，但培美曲塞Ⅲ/Ⅳ度的白細胞減少明顯低于多西他賽組。培美曲塞毒副作用較輕，與其他化療藥物聯合治療有效率明顯提高。JMDB研究顯示，培美曲塞+順鉑一線治療非鱗NSCLC患者，客觀療效與生存益處顯著優于吉西他濱+順鉑，且培美曲塞聯合順鉑方案導致的Ⅲ/Ⅳ度血液毒性發生率明顯偏低[9]。

奈達鉑化學名為順-甘醇酸二氨合鉑，為第二代鉑類，其抗癌作用機制與順鉑相同，主要是與核苷反應生成核苷-鉑結合物，以與順鉑同樣的途徑與DNA結合，抑制DNA的復制，其溶出度大約是順鉑的10倍[10]。由于順鉑可能導致嚴重的惡心、嘔吐等消化道反應和較強的腎毒性，臨床上限制了其應用。近年來，以鉑類新藥替代順鉑治療NSCLC的臨床試驗不斷開展，而奈達鉑則是鉑類新藥的代表。目前，奈達鉑在肺癌中廣泛應用，具有抗癌譜廣、有效率高、腎毒性和胃腸道毒性較低的特點。其與順鉑不完全交叉耐藥，無需水化，但骨髓抑制尤其是血小板下降毒性高于順鉑。

本回顧性分析顯示，83例晚期非鱗NSCLC患者在培美曲塞聯合奈達鉑方案治療期間，發生的不良反應主要是骨髓抑制、胃腸道反應及肝功能受損。其中，粒細胞減少發生率為32.53%，Ⅲ/Ⅳ度發生率為12.05%；貧血發生率為7.23%，Ⅲ/Ⅳ度發生率為3.61%；血小板減少發生率為7.23%，Ⅲ/Ⅳ度發生率為4.82%。提示骨髓抑制仍是培美曲塞聯合奈達鉑方案的主要毒性。在本研究中，1例患者使用培美曲塞聯合奈達鉑方案化療4個周期后，出現了Ⅳ度全血系降低（Ⅳ度中性粒細胞下降，Ⅳ度血小板下降，Ⅳ度血紅蛋白減少），詳細詢問患者，得知其院外長期應用紅豆杉，考慮患者出現嚴重骨髓抑制可能與此有關。本研究中胃腸道反應發生率為31.32%，均為Ⅰ/Ⅱ度，主要表現為惡心、嘔吐。轉氨酶異常升高發生率為15.66%，Ⅲ/Ⅳ度發生率為1.20%。本研究的骨髓抑制、胃腸道反應、皮膚毒性發生率與朱方等[11]的研究結果類似。有文獻將培美曲塞聯合奈達鉑用于二線NSCLC，共入組42例，絕大多數為非鱗癌，主要不良反應為骨髓抑制、疲乏、胃腸道反應，多為Ⅰ/Ⅱ度。其中，粒細胞下降發生率為64.3%，Ⅲ/Ⅳ度發生率為16.7%；惡心、嘔吐發生率為47.6%，Ⅲ/Ⅳ度發生率為4.8%[4]。與陸筱靈等[4]的研究結果相比，本研究的不良反應發生率整體偏低，這可能與本研究中每例患者的培美曲塞預處理均給到標準劑量有關。

本研究中共有4例患者出現了皮膚反應，其中3例為Ⅰ/Ⅱ度，包括皮膚色素沉著、全身皮膚彌散淺表靜脈炎、皮疹，均未給予特殊治療。另有1例患者發生Ⅲ度皮膚反應，在化療2個周期結束后出現全身皮疹、瘙癢明顯且影響日?；顒?，在當地醫院靜脈滴注葡萄糖酸鈣等藥物5 d后，皮疹逐漸消退，伴有色素沉著。第3周期化療并未因此減量。皮膚反應是培美曲塞常見的不良反應，主要表現為皮疹/脫屑，在中國人群中發生率在10%以上，但多數為Ⅰ/Ⅱ度反應[12]。關于奈達鉑導致的皮膚反應臨床報道較少，一般為急性過敏反應。

本研究中有2例患者出現了過敏反應，其中1例發生在化療第2周期，患者靜脈滴注奈達鉑時出現心慌、憋氣、呼吸困難、大汗淋漓，四肢出現紅色斑丘疹，停止靜脈滴注奈達鉑后好轉，考慮可能為奈達鉑過敏引起，暫?；煟ù藭r培美曲塞已靜脈滴注完畢）。第3周期化療前評效，疾病進展，遂更換化療方案。另外1例患者是在培美曲塞聯合奈達鉑方案第1周期奈達鉑靜脈滴注時，不受控制咳嗽，暫?；煛Ｐ菹?0 min后癥狀緩解，再次給予奈達鉑，減緩靜脈滴注速度，未再訴不適。過敏反應是奈達鉑靜脈滴注過程中常見不良反應之一，一般表現為心慌、胸悶、大汗、皮疹、瘙癢等。類似該患者靜脈滴注奈達鉑過程中出現不受控制咳嗽等狀況，國內文獻尚無此類報道。

綜上所述，培美曲塞聯合奈達鉑方案順應性好、無需水化，且患者易于耐受，不良反應主要表現為骨髓抑制、胃腸道反應及肝功能受損。因此藥師在臨床工作中，對選擇培美曲塞聯合奈達鉑方案化療的患者須定期監測其血常規、血生化，注意患者是否出現胃腸道反應，化療期間還需密切觀察患者的全身情況，警惕嚴重過敏反應。

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