注射用奧美拉唑鈉與4種常用溶劑的配伍穩定性考察

黃 艷，何海霞，周遠大，徐富培#（1.重慶市南川區人民醫院，重慶 408400；.重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400016）

奧美拉唑（Omeprazole，Ome）為質子泵抑制劑，其為苯并咪唑類化合物，能特異性地作用于胃黏膜壁細胞，抑制胃酸分泌[1]。臨床上主要用于治療胃、十二指腸潰瘍，反流性食管炎及靜脈注射治療消化性潰瘍急性出血等。奧美拉唑的化學性質不穩定，遇酸、熱和光照、氧化劑等均易發生變質降解，尤其對pH值比較敏感，特別是在酸性條件時其化學結構易發生變化出現聚合和變色現象。為探討注射用奧美拉唑鈉在不同稀釋溶劑中的穩定性，筆者考察了其與4種臨床常用溶劑——5%葡萄糖注射液（GS）、10%GS、葡萄糖氯化鈉注射液（GNS）、0.9%氯化鈉注射液（NS）配伍后不同時間點的顏色、pH值及含量變化，旨在為臨床合理用藥提供依據。

1 材料

1.1 儀器

1100系列高效液相色譜（HPLC）儀，包括1100泵系統、1100可調波長紫外檢測器、1100工作站（美國Agilent公司）。

1.2 藥品與試劑

注射用奧美拉唑鈉（華北制藥股份有限公司，規格：40 mg/支，批號：FCLR140504）；奧美拉唑鈉對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100368-200302，純度：98%）；5%GS（西南藥業股份有限公司，規格：250 ml/瓶，批號：14084001）；10%GS（西南藥業股份有限公司，規格：250 ml/瓶，批號：14050002）；GNS（四川科倫藥業股份有限公司，規定：250 ml/瓶，批號：P14020406）；NS（四川科倫藥業股份有限公司，規格：250 ml/瓶，批號：E140914）。甲醇為色譜純。

2 方法

2.1 溶液的配制

將注射用奧美拉唑鈉分別加入5%GS、10%GS、GNS、NS各250 ml中，混合均勻后在室溫下避光保存。于藥液配好后即刻（0 h）及1、2、4 h時取樣進行pH值和奧美拉唑含量測定，并同時觀察配伍液外觀顏色及澄明度。

2.2 含量測定

2.2.1 色譜條件 色譜柱：Phenomenex C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：甲醇-0.1 mol/L乙酸胺緩沖液-二乙胺（62∶38∶0.5，V/V/V）；流速：1.0 μl/min；紫外檢測波長：302 nm[2]；進樣量：10 μl；柱溫：35℃。在此條件下，奧美拉唑鈉峰形良好，見圖1。按外標法以峰面積定量含量變化，以0 h的含量為100%，分別在不同時間取樣，采用HPLC法測定奧美拉唑質量濃度，用標準曲線計算并換算為百分含量。

圖1 高相液相色譜圖A.對照品溶液；B.空白溶液；C.樣品溶液Fig 1 HPLC chromatogramsA.reference solution；B.blank solution；C.sample solution

2.2.2 標準曲線的制備 用雙重蒸餾水溶解奧美拉唑鈉對照品，使其質量濃度分別相當于22.15、44.3、88.6、177.2、265.8、354.4和443 μg/μl，各進樣10 μl，記錄色譜圖和峰面積。將所得奧美拉唑鈉峰面積（y）與其質量濃度（x）數據進行線性回歸，得標準曲線方程為y＝22.590 5x－85.657 4（r＝0.999 8，n＝7）。結果表明，奧美拉唑鈉質量濃度在22.15～443 μg/μl范圍內與峰面積線性關系良好。

2.2.3 回收率及精密度試驗 按照“2.2.2”項方法，采用低、中、高質量濃度（22.15、177.2、443 μg/μl）進行測定。結果，平均回收率分別為（100.09±0.43）%、（100.70±0.24）%、（95.21±0.43）%；日內RSD為0.82%～2.36%，日間RSD為0.88%～3.14%。

3 結果

3.1 含量測定結果

注射用奧美拉唑鈉20 mg（以奧美拉唑計算）與5%GS、GNS、10%GS、NS各250 ml 4種溶劑配伍后，用HPLC法測定溶液中奧美拉唑鈉含量，以配制后0 h的含量為100%，換算出其他時間點的百分含量，結果見表1。

表1 注射用奧美拉唑鈉與4種溶劑配伍后含量變化Tab 1 Changes of contents after Omeprazole sodium for injection combined with 4 kinds of solvents

3.2 外觀及pH值變化

以未加藥物的溶劑為對照，觀察配伍溶液的外觀顏色及澄明度變化，測定溶劑在加藥前后不同時間點的pH值，結果分別見表2和表3。

4 討論

奧美拉唑因其結構具有亞磺?；?，是弱堿性化合物，pKa為4，水溶液不穩定，易溶于堿，微溶于水，在酸溶液中很快分解，分解產物為其砜化物和硫醚化物[3-4]。臨床使用的注射用奧美拉唑鈉為凍干無菌粉末，含金屬離子絡合劑二水合依地酸二鈉（1.5 mg）及調節pH值的氫氧化鈉適量。

表2 注射用奧美拉唑鈉與4種溶劑配伍后外觀顏色變化Tab 2 Changes of colors after Omeprazole sodium for injection combined with 4 kinds of solvents

表3 注射用奧美拉唑鈉與4種溶劑配伍后pH值變化Tab 3 Changes of pH values after Omeprazole sodium for injection combined with 4 kinds of solvents

在4種溶劑中，NS的pH值為4.5～7.0，5%GS、10%GS的pH值為3.2～5.5，GNS的pH值為3.5～5.5，幾種溶劑相比較而言，NS相對偏高。根據奧美拉唑在酸性條件下不穩定、堿性環境中較穩定的特點[4]，選擇NS溶劑較適宜。本試驗過程中除觀察了上述4個時間點配伍液的外觀顏色及澄明度變化外，還分別觀察了3、6、8 h 3個時間點，結果注射用奧美拉唑鈉與上述4種溶劑配伍后3 h時顏色均無變化；與NS配伍后6 h時顏色無變化，8 h時藥液澄明微黃色；與5%GS、10%GS和GNS配伍后6 h及8 h時配伍液顏色較4 h時加深。配伍后各時間點pH值無明顯變化。試驗表明，注射用奧美拉唑鈉溶液的穩定性與pH值有很大的關系，pH值越低，藥物的穩定性越差，藥物分解的速度也越快。從奧美拉唑鈉含量的測定結果也可以看出，藥物與5%GS、GNS、10%GS配伍后含量均有一定的下降，而與NS配伍后含量基本無改變。因此，在臨床應用奧美拉唑鈉時應考慮溶劑的pH值，盡量避免與偏酸性溶劑或酸性溶劑配伍，以保證藥物的穩定性。根據本試驗結果，奧美拉唑最適合的溶劑應該是NS，若與5%GS、10%GS、GNS配伍時最好在3 h內用完。

[1]王曉華，彭名煒.為什么奧美拉唑注射液在靜脈輸注過程中會變色[J].中國護理管理，2006，6（1）：64.

[2]陳玫芬，林宇星，林凌.注射用奧美拉唑在4種輸液中的配伍穩定性觀察[J].海峽藥學，2009，21（2）：14.

[3]劉淑平，王東凱，高斐，等.RP-HPLC法測定注射用奧美拉唑鈉中奧美拉唑及有關物質含量[J].沈陽藥科大學學報，2006，23（6）：369.

[4]王新美.奧美拉唑的不良反應及對策[J].吉林醫學，2009，30（17）：1 987.