延長(zhǎng)哌拉西林/他唑巴坦輸注時(shí)間治療復(fù)雜性尿路感染的臨床觀察Δ

覃正碧，張銀高（湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院，湖北恩施 445000）

泌尿系統(tǒng)存在解剖上或功能上異常（如結(jié)石、梗阻等）或存在腎外伴發(fā)病（如惡性腫瘤、糖尿病、免疫力低下等）時(shí)，反復(fù)或持續(xù)發(fā)作的尿路感染稱之為復(fù)雜性尿路感染。復(fù)雜性尿路感染臨床治愈率低，且容易復(fù)發(fā)，反復(fù)發(fā)作或存在持續(xù)性菌尿者達(dá)半數(shù)以上，如治療不及時(shí)，可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征、尿膿毒血癥，甚至感染性休克、多器官功能衰竭，危及生命；或者轉(zhuǎn)變成慢性腎孟腎炎，出現(xiàn)腎萎縮，逐漸演變?yōu)槁阅I功能衰竭[1]。因此，臨床上選擇安全性好、抗感染療效好的藥物治療復(fù)雜性尿路感染顯得尤為重要，這也為進(jìn)一步外科手術(shù)解除尿路梗阻、改善腎功能創(chuàng)造了條件，贏取了寶貴的時(shí)間。哌拉西林（PIP）屬半合成青霉素類藥物，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，而他唑巴坦（TAZ）為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，是舒巴坦的衍生物，具有廣譜的抑酶活性。哌拉西林/他唑巴坦（PIP/TAZ）合用抗菌譜廣，對(duì)多種革蘭陽性、陰性菌以及厭氧菌均有較強(qiáng)的抗菌作用，不良反應(yīng)小，具有與β-內(nèi)酰胺酶親和力較低等特點(diǎn)，目前廣泛應(yīng)用于泌尿外科復(fù)雜性尿路感染[2-3]。本研究擬通過延長(zhǎng)PIP/TAZ輸注時(shí)間的方法治療復(fù)雜性尿路感染，并與常規(guī)輸注組進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)其臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取我院于2012年10月－2014年10月收治的84例復(fù)雜性尿路感染患者，采用SPSS15.0軟件隨機(jī)分組程序?qū)⑵潆S機(jī)分為兩組。試驗(yàn)組42例，其中男性25例，女性17例，年齡18～67歲，平均年齡（48.9±10.4）歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）為（23.69±3.87）；對(duì)照組42例，其中男性27例，女性15例，年齡16～75歲，平均年齡（50.3±7.8）歲，BMI為（22.87±2.29）。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)（1）具有明顯的尿路感染癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像學(xué)檢查結(jié)果異常，符合泌尿外科復(fù)雜性尿路感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；（2）性別不限，年齡18～75歲；（3）試驗(yàn)開始前48 h均未接受有效抗菌藥物治療；（4）兩組患者接受PIP/TAZ治療前性別、年齡、BMI、病程、血白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)、降鈣素原（PCT）等一般情況和指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；（5）參加試驗(yàn)的患者均知情同意并簽署知情同意書。兩組患者基線資料比較見表1。

表1 兩組患者基線資料比較（，n＝42）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（，n＝42）

表1 兩組患者基線資料比較（，n＝42）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（，n＝42）

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物有過敏病史者；（3）嚴(yán)重泌尿系統(tǒng)以外明顯臟器損害者；（4）任何可預(yù)計(jì)的可能增加患者風(fēng)險(xiǎn)或其他可干擾臨床試驗(yàn)結(jié)果的因素。

1.1.3 退出標(biāo)準(zhǔn)（1）出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，影響治療進(jìn)程者；（2）治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如嚴(yán)重尿膿毒血癥、感染性休克和/或存在器官功能障礙的證據(jù)。

1.2 治療方法

試驗(yàn)組給予PIP/TAZ 4.5 g+生理鹽水50 ml，持續(xù)靜脈泵入，q8 h，靜脈泵入時(shí)間為3 h；對(duì)照組給予PIP/TAZ 4.5 g+生理鹽水100 ml，靜脈滴注，q8 h，靜脈滴注時(shí)間為30 min。兩組均以7 d為1個(gè)治療周期。

1.3 療效觀察

1.3.1 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者用藥期間臨床癥狀、體征變化。于治療前0.5～1 h以及1個(gè)治療周期結(jié)束后2 h內(nèi)進(jìn)行血/尿常規(guī)、肝/腎功能、PCT以及病原學(xué)檢查。

1.3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[4]制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將療效分為痊愈、顯效、進(jìn)步和無效。痊愈：臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和病原學(xué)檢查結(jié)果均恢復(fù)正常；顯效：臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和病原學(xué)檢查結(jié)果其中有3項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常；進(jìn)步：臨床癥狀和體征均有好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室和病原學(xué)檢查結(jié)果尚未正常；無效：上述4項(xiàng)觀察指標(biāo)均無好轉(zhuǎn)，甚至進(jìn)一步加重。其中，痊愈+顯效＝有效，并以此計(jì)算總有效率。依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）不良反應(yīng)分類原則進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料先行正態(tài)檢驗(yàn)，正態(tài)分布者以表示，組間（方差齊）比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo)比較

治療后，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者PCT較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別為6.806 1、7.405 2，均P＜0.05），且組間比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝6.035 1，P＜0.05）。治療后試驗(yàn)組和對(duì)照組患者血WBC計(jì)數(shù)較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別為10.560 3、11.229 4，均P＜0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝0.770 8，P＞0.05）。兩組患者治療前后PCT及血WBC計(jì)數(shù)比較見表2。

表2 兩組患者治療前后PCT及血WBC計(jì)數(shù)比較（，n＝42）Tab 2 Comparison of PCT and white blood cell count between 2 groups before and after treatment（，n＝42）

表2 兩組患者治療前后PCT及血WBC計(jì)數(shù)比較（，n＝42）Tab 2 Comparison of PCT and white blood cell count between 2 groups before and after treatment（，n＝42）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

2.2 臨床療效比較

試驗(yàn)組的臨床總有效率為85.4%，而對(duì)照組的臨床總有效率為63.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.185 0，P＜0.05）。兩組患者療效比較見表3。

表3 兩組患者療效比較Tab 3 Comparison of efficacy between 2 groups

2.3 病原學(xué)檢查結(jié)果

84例患者送檢尿液經(jīng)培養(yǎng)檢出病原菌24株，陽性率為28.6%。其中，革蘭陰性桿菌15株，占62.5%；革蘭陽性球菌9株，占37.5%。分離菌株中排名前5位細(xì)菌分別為大腸埃希菌、糞腸球菌、肺炎克雷伯菌、屎腸球菌和奇異變形桿菌。

2.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

兩組患者在治療期間各有1例不良反應(yīng)發(fā)生，試驗(yàn)組表現(xiàn)為全身皮膚散在皮疹，對(duì)照組表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率均為2.4%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組不良反應(yīng)患者均予以停藥，試驗(yàn)組并給予抗過敏治療后緩解。

3 討論

近年來，抗菌藥物的大量使用甚至濫用，導(dǎo)致多數(shù)致病病原菌呈現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，且耐藥率呈持續(xù)上升態(tài)勢(shì)[5]，使得臨床對(duì)復(fù)雜性感染患者的治療難度大大增加。有文獻(xiàn)顯示，復(fù)雜性尿路感染最常見的致病菌是革蘭陰性菌，尤其是大腸埃希菌，其次為變形菌屬和克雷伯菌屬[6]。本試驗(yàn)分離菌株中排名前5位細(xì)菌分別為大腸埃希菌、糞腸球菌、肺炎克雷伯菌、屎腸球菌和奇異變形桿菌，與該文獻(xiàn)基本相符。國(guó)家衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)的監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，2008年我國(guó)三級(jí)醫(yī)院臨床分離出的大腸埃希菌對(duì)喹諾酮類藥物耐藥率在70%左右，而對(duì)三代頭孢菌素的耐藥率高達(dá)60%以上[7]。因此，對(duì)于各種抗菌藥物的篩選和安排合理的給藥方案顯得尤為重要，更是影響復(fù)雜性尿路感染患者預(yù)后的決定性因素。國(guó)外研究顯示，若抗感染治療早期抗菌藥物使用不合適，病死率高達(dá)63%，而使用合適、敏感的抗菌藥物治療，病死率則顯著降低至31%[8]。

超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（Extend spectrum beta-lactamases，ESBLs）是能水解青霉素類、頭孢菌素類以及單環(huán)類抗生素的蛋白酶。近年來，產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌所導(dǎo)致的耐藥問題越來越嚴(yán)重。ESBLs為Bush2be型、Ambler A類酶，其水解的底物包括青霉素類，第一、二、三代頭孢菌素（部分酶可水解第四代頭孢菌素）以及單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物。但ESBLs并不能水解β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合藥物、頭霉素類和碳青霉烯類抗菌藥物[9]。

PIP/TAZ是時(shí)間依賴性抗菌藥物，其主要藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)（PK/PD）為體內(nèi)抗菌藥物濃度大于其最小抑菌濃度（MIC）的時(shí)間。而當(dāng)體內(nèi)藥物濃度＞MIC的時(shí)間達(dá)到40%～50%時(shí)，細(xì)菌清除率可達(dá)到85%以上。時(shí)間依賴性抗生素若給藥間隔時(shí)間過長(zhǎng)，會(huì)使病菌大量繁殖，從而導(dǎo)致治療失敗；間隔過短，可能影響藥物抑菌作用的充分發(fā)揮。而給藥方法不當(dāng)，可使藥物濃度維持在亞致死量，非但不能將細(xì)菌殺死，反而可對(duì)菌群產(chǎn)生選擇而導(dǎo)致耐藥變異菌生長(zhǎng)。臨床一般將單次劑量延長(zhǎng)輸注時(shí)間至3 h以上定義為延長(zhǎng)輸注時(shí)間[10]，國(guó)外已有在不同病情下采用輸注方法指導(dǎo)PIP/TAZ合理應(yīng)用的研究[11]，但暫未發(fā)現(xiàn)此方法在治療復(fù)雜性尿路感染上的療效分析。

對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥物，提高治療效果的方法主要有：增加每天給藥次數(shù)，小劑量均勻分次給藥，甚至持續(xù)輸注；延長(zhǎng)每次輸注時(shí)間，將藥物制成中長(zhǎng)效緩釋劑型，使藥物長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)地釋放入血液。而增加給藥濃度不能顯著提高療效，反而可導(dǎo)致不良反應(yīng)和費(fèi)用增加。本研究采用PIP/TAZ 4.5 g靜脈滴注治療復(fù)雜性尿路感染，q8 h，通過延長(zhǎng)PIP/TAZ持續(xù)靜脈泵入的給藥方法，可將時(shí)間依賴性抗生素的殺菌效果充分發(fā)揮出來，可以減少抗菌藥物的用量，同時(shí)臨床療效顯著，總有效率提高了22.0%。但本研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于部分復(fù)雜性尿路感染患者，無論是試驗(yàn)組，還是對(duì)照組，均出現(xiàn)單用PIP/TAZ效果不理想的現(xiàn)象，試驗(yàn)組患者即使延長(zhǎng)輸注時(shí)間其有效率也并未達(dá)到理想效果（總有效率≥90%），僅為85.4%，說明治療復(fù)雜性尿路感染過程中，如單用PIP/TAZ效果欠佳，應(yīng)結(jié)合病原學(xué)檢查結(jié)果聯(lián)合其他敏感藥物治療。兩組患者中治療無效者聯(lián)合其他抗菌藥物（如阿米卡星等）或改用碳青霉烯類抗菌藥物后，均達(dá)到治愈效果。

目前，臨床公認(rèn)的預(yù)示感染的常規(guī)指標(biāo)，如體溫、血WBC計(jì)數(shù)及血沉等，均不同程度地存在特異性弱、敏感性低、時(shí)間延誤等缺點(diǎn)，而近年來抗感染治療工作中引起關(guān)注的C反應(yīng)蛋白及PCT得到了廣泛的應(yīng)用。二者對(duì)病原感染顯示一定的敏感性、特異性、預(yù)兆性，尤其是PCT更能夠指導(dǎo)臨床快速、有效地診斷感染并指導(dǎo)抗菌藥物的合理使用[12]，因此本研究選用血WBC計(jì)數(shù)和PCT作為抗感染治療標(biāo)準(zhǔn)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，個(gè)別復(fù)雜性尿路感染患者的PCT并未明顯升高，而是處于正常范圍或接近正常值水平。筆者考慮這是因?yàn)榛颊哐錚CT水平的高低受多項(xiàng)因素影響，如個(gè)體差異、病原體類別等。如果重癥患者身體營(yíng)養(yǎng)狀況欠佳，尤其是高齡患者，對(duì)炎癥刺激反應(yīng)性較差，PCT水平就不能反映真實(shí)的感染程度[13]。因此在抗感染治療過程中，僅僅依靠單一生物標(biāo)記物通常無法達(dá)到準(zhǔn)確要求，而需要結(jié)合其他特異性指標(biāo)共同來評(píng)估患者病情變化，以期得到更高的準(zhǔn)確率[14]。

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