急性心肌梗死后心臟破裂的發病機制

于海麗(綜述)，王嵐峰(審校)

(哈爾濱醫科大學第一附屬醫院心內科，哈爾濱 150001)

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急性心肌梗死后心臟破裂的發病機制

于海麗△※(綜述)，王嵐峰(審校)

(哈爾濱醫科大學第一附屬醫院心內科，哈爾濱 150001)

摘要：心臟破裂是急性心肌梗死(AMI)最嚴重的并發癥之一，占AMI院內死因的20%～31%。心臟破裂的發病機制復雜,可能與AMI后心肌抗張強度降低；過度的炎性反應，各種促炎性細胞因子及介質和基質金屬蛋白酶家族表達、激活增強；心肌細胞凋亡與基因易患性等因素有關。該文通過查閱近年來相關文獻，從細胞、分子及基因水平對AMI后心臟破裂的發病機制進行闡述。

關鍵詞:急性心肌梗死；心臟破裂；發病機制

心臟破裂為急性心肌梗死(acute myocardial infarcion，AMI)后的并發癥，病死率高,常在AMI起病1周內出現，好發于高齡、女性、初發、左心室透壁梗死、心肌再灌注延遲及合并有梗死后高血壓的患者。現分別從心肌抗張強度、炎性反應、細胞外基質蛋白、細胞外基質非結構性分子、纖溶及凝血因子、細胞凋亡等方面對AMI后心臟破裂的發病機制進行闡述。

1心肌抗張強度

AMI發生后梗死區心肌抗張強度于24 h內開始降低，高峰時3~4 d可降低60%，其與心肌膠原含量直接相關，難溶解的膠原(交聯膠原)越多，心臟破裂與重構的風險越低[1]。用轉基因鼠過度表達β2腎上腺素受體以增高膠原含量的實驗發現，難溶解的膠原含量較高，保持較好的心肌抗張強度，心臟破裂及重構的發生率顯著降低[2]。這就解釋了既往患過心肌梗死的患者心臟破裂的風險低，另外抗張強度還與梗死面積大小有關[3]。

2炎性反應

心臟破裂與AMI后過度的炎性反應有關，特別是巨噬細胞的浸潤[4]。研究發現，通過血小板P選擇素與單核細胞P選擇素糖蛋白配體1介導的血小板與單核細胞的結合體在AMI后患者外周血中增多，表明血小板參與了AMI后炎性反應及心臟破裂[5]。AMI后炎性反應不單是炎性細胞的浸潤,更有血小板的調節作用,且更多的炎性反應與促炎性細胞因子及介質的表達、生成上調和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族的表達、激活增強有關，提示局部炎性反應與細胞外基質(extracellular matrix，ECM)降解也有緊密聯系。下面主要介紹各種促炎性細胞因子及介質在AMI后心臟破裂中的重要作用。

2.1白細胞介素(interleukin，IL)6及糖聚蛋白130(glycoprotein-130，gp130)AMI后循環及組織中IL-6水平增高，且與病死率的增高有關。細胞因子中的IL-6家族與普通受體單位gp130結合形成特異性受體亞結合體，IL-6/gp130結合體信號途徑的一個分支為信號產生及激活轉換3，它可激活一系列對細胞生存、肥厚、炎癥及ECM重構很重要的基因的表達。實驗發現IL-6基因敲除小鼠與野生組相比，不影響AMI后心臟破裂發生率[6]。另有發現稱，IL-6基因敲除小鼠上調了IL-6家族其他成員的表達，包括白血病抑制因子及血管緊張素Ⅱ,兩者均可激活酪氨酸激酶途徑，激活以后負反饋抑制細胞因子信號轉導抑制因子與gp130上的Y757位點結合,又終止了酪氨酸激酶途徑。用基因重組產生點突變(gp130Y757F)導致心肌細胞限制表達gp130的突變鼠AMI后心臟破裂的風險顯著增高，這與信號轉導與轉錄激活因子3的持續激活有關，它增加了IL-6及促炎性細胞因子(包括補體系統、MMP家族中 MMP-1及MMP-13)的表達，使梗死心肌炎性細胞浸潤密度增高[7]。

2.2腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及其受體 缺血性損傷后由心肌細胞及巨噬細胞分泌的TNF-α與細胞表面的受體結合引起細胞內級聯放大反應導致轉錄因子(如核因子κB)或死亡感受器(如胱門蛋白酶)的激活。AMI后TNF-α基因敲除小鼠因心臟破裂引起的病死率遠遠低于野生組小鼠。TNF-α基因敲除小鼠1周內的炎性反應降低，證據是白細胞浸潤程度降低、組織內IL-1β、IL-6降低，核因子κB及MMP-9的活性受抑制。心肌梗死的慢性期，非梗死區心肌纖維化及細胞凋亡減低[8]。TNF-α受體1基因敲除完全阻止了1周內的心臟破裂，這種生存的益處同樣來自于限制了左心室擴張及功能不全[8]。TNF-α受體1基因敲除使IL-1β、IL-6、轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、單核細胞趨化蛋白1表達下調，使MMP-9活性增強，使MMP抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP)1活性下降[9]。與此相反，TNF-α受體2基因敲除的小鼠使IL-1β、IL-6上調，導致更嚴重的心臟擴大及功能不全，而對心臟破裂無顯著影響[10]。因此，如果考慮TNF-α作為治療靶點，應考慮不同的受體亞型決定的信號機制導致不同心臟后果。

2.3髓過氧化物酶髓過氧化物酶儲存在中性粒細胞中，隨著白細胞的激活而釋放，心肌缺血壞死后，其在梗死心肌中聚集，誘導氧化應激及促進炎性反應。髓過氧化物酶基因敲除不會改變心臟破裂的總發生率，但可以改變心臟破裂的發生時間，從正常組的7 d延遲到梗死后的10～12 d。機制是可降低白細胞浸潤及纖溶酶活性、增加3 d內MMP-2和MMP-9的數量及活性，使膠原沉積延遲[11]。

2.4核因子κB核因子κB是一個關鍵的轉錄因子,由p50、p52和p65等子單位組成。在心肌梗死后第1日可檢測到核因子κB激活，而在非梗死心肌第7日可檢測到[12]。心肌梗死后，核因子κB p50基因敲除小鼠心臟破裂的風險顯著降低，且改善了4周心肌重構及功能不全，使生存率提高到了12周,其在大多數促炎性因子及介質的表達方面與野生組沒有區別，除TNF-α在梗死區第1日、非梗死區第4周顯著增高及IL-1、IL-6、MMP-2、MMP-9表達增加、N端激酶的磷酸化作用在第7日被破壞[12]。

2.5生長分化因子15(growth differentiation factors-15，GDF-15)作為TGF-β細胞因子超家族中的一員，GDF-15被報道可抑制脂多糖刺激巨噬細胞中TNF-α的生成，因此也被稱為巨噬細胞抑制因子1[13]。AMI后數小時GDF-15表達開始增高，持續增高數日，GDF-15基因敲除小鼠心臟破裂的發生率及6周病死率比野生小鼠顯著增高，GDF-15基因敲除小鼠心肌梗死后1周內多形核白細胞的浸潤及白細胞內MMP-9活性顯著增高。兩組在多數炎性因子及介質的表達上差異無統計學意義，但GDF-15基因敲除小鼠被證明有更多的白細胞黏附在毛細血管上及在血管壁上移行，這些是被內生性GDF-15參與阻止的。機械地說，GDF-15通過調節小鳥苷三磷酸酶阻止趨化因子引起的中性粒細胞中β2整合素構象激活及聚集。因此，GDF-15通過直接干擾趨化因子信號及整合素活性阻止白細胞聚集，因此形成對抗心肌梗死后致命性心臟破裂的重要抗炎性機制[13]。

2.6巨噬細胞清道夫受體A巨噬細胞清道夫受體A屬于細胞膜清道夫受體家族，只在巨噬細胞中表達，可與多種配體結合，在廣泛的由巨噬細胞參與的生理及病理過程中發揮重要作用。巨噬細胞清道夫受體A基因敲除小鼠心肌梗死后心臟破裂的發生率顯著增高，因其使TNF-α的表達及生成、IL-10、MMP-9增多，使TIMP-1受抑制[14]。

3ECM蛋白的降解

ECM由膠原蛋白、彈性蛋白、原纖蛋白、纖連蛋白及蛋白聚糖組成，ECM是一種多功能復合物，以非常有序的方式集合構成心臟結構和功能的完整性。ECM的動態合成及降解受細胞反應及蛋白分解活性等持續及嚴密的控制。在這個復合調節系統中，MMP及TIMP已成為ECM重構的關鍵調節機制，MMP的激活及MMP/TIMP的不平衡在多種心臟疾病包括AMI后心臟破裂中的作用已被證實[15]。

3.1MMP實驗證明MMP-9基因敲除小鼠白細胞浸潤減少、膠原含量降低，因此降低了AMI后心臟破裂的發生率。MMP-2基因敲除同樣阻止了心臟破裂,因其心肌梗死后第3～7日白細胞、巨噬細胞等炎性細胞的浸潤被極度阻止，膠原蛋白降解減少，伴隨著心肌梗死后2周壞死心肌清除及修復延遲，雖然心肌梗死后4周纖維瘢痕形成也完成[16]。研究發現敲除MMP-28可導致惡性左心室重構及功能不全，使病死率及心臟破裂率增高，機制是心肌梗死后MMP-28來源從心肌細胞變為巨噬細胞，MMP-28基因敲除抑制炎性細胞因子及M2型巨噬細胞激活，使TGF-β1轉錄減少、MMP-9降低、心肌成纖維細胞數量降低，使ECM降解、膠原沉積、交聯減少[17]。

3.2TIMPTIMP家族包括4個結構相關分子，即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。TIMP是MMP及接下來的ECM降解的關鍵調節因子，AMI后TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4對心臟破裂的發生無顯著作用，而心肌梗死前1 d用腺病毒TIMP-1基因轉染可消除心臟破裂及使白細胞浸潤顯著降低。TIMP-2基因敲除小鼠有顯著的心肌梗死面積擴大及左心室重構[18]。TIMP-3基因敲除小鼠心臟破裂發生率顯著增高,機制為心肌梗死面積擴大、左心室功能不全惡化、中性粒細胞密度增加、MMP-9和MMP-2活性顯著增加[19]。TGF-β1表達受抑制及通過內皮生長因子/內皮生長因子受體信號介導的膠原合成受抑制[20]。

3.3糖原合成酶激酶3a敲除糖原合成酶激酶3a基因會增加心肌梗死后病死率，使心肌梗死面積擴大，心臟破裂為主要死亡原因。同樣可使左心室重構及功能不全加重；使心肌梗死后病理性肥厚增加；增加心肌梗死后纖維化、基質重構、心肌纖維化激活、心肌凋亡；使心肌細胞缺血-缺氧導致細胞死亡。使心肌梗死面積擴大的機制是增加心肌梗死后線粒體中經典促凋亡因子Bax的聚集、使細胞色素C進入細胞質[21]。

4ECM非結構性或輔助性分子

4.1多配體聚糖多配體聚糖是主要的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，其功能是通過肝素結合鏈作為受體結合體及ECM蛋白、生長因子、趨化因子的貯存器。多配體聚糖是炎癥、瘢痕修復及基質重構的中心調節因子，它的4個成員中，多配體聚糖4在心肌梗死后心肌細胞中上調，且不依賴于巨噬細胞。多配體聚糖基因敲除可顯著增加心肌梗死后心臟破裂的發生，導致4周存活率降低，心臟破裂的發生與損傷的顆粒組織形成及修復有關，證據是在心肌梗死早期的梗死區成纖維細胞、肌成纖維細胞及毛細血管數量的減少；成纖維細胞分化的缺陷；ECM蛋白沉積減少[22]。多配體聚糖基因敲除小鼠與野生小鼠相比，白細胞浸潤降低，TNF-α、單核細胞趨化蛋白1及MMP-9的水平降低[23]。總之，多配體聚糖4在炎性反應及顆粒組織形成中起重要作用，因此阻止了心肌梗死后心臟破裂的發生，改善了心肌梗死后左心室功能。

4.2二聚糖二聚糖是ECM組織中一個富含亮氨酸的蛋白聚糖，通過與膠原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的特異性結合控制二重螺旋膠原分子的組裝及膠原纖維的排列，因此二聚糖在保持ECM膠原網的完整性中起重要作用。研究發現AMI后2～14 d，二聚糖在信使RNA及蛋白水平的表達升高，致密化膠原纖維的結合增多，敲除二聚糖基因3周后心臟破裂發生率加倍，病死率增高，其機制為MMP-2、MMP-13、TIMP-1及TIMP-2的表達增加，且左心室的抗張強度及膠原含量顯著降低，膠原纖維變薄導致了嚴重的左心室擴大及功能不全[24]。

4.3骨膜蛋白骨膜蛋白是成束蛋白家族中一個重要的ECM分子，作用為使細胞黏附、擴大及生長，同樣是一種TGF。骨膜蛋白在正常人心肌中檢測不到，但在心肌梗死后4 d 至4周的小鼠中表達持續升高。骨膜蛋白由梗死或非梗死區的成纖維細胞表達，敲除骨膜蛋白基因的小鼠AMI后7 d 心臟破裂發生率顯著增加，通過左心室壓力-破裂閾值或被動剛度來測量的心肌機械強度顯著降低，由于膠原含量降低及影響了膠原的交聯，兩種基因型小鼠(敲除骨膜蛋白基因的小鼠與正常小鼠)中炎性細胞的聚集及成纖維細胞密度無不同，作為細胞遷移及成纖維細胞形態的關鍵分子，α平滑肌肌動蛋白及黏著斑激酶的磷酸化的表達，在敲除骨膜蛋白基因的小鼠中顯著降低[25]。

4.4骨粘連蛋白骨粘連蛋白是一組ECM非結構性蛋白，雖不直接作用于組織的完整性，但可通過調節細胞-ECM的相互作用、膠原合成、細胞外蛋白酶及生長因子來調節ECM的代謝，心肌梗死后其表達增加，敲除該基因使病死率增加4倍,雖其炎性細胞密度與野生組相同，但其呈現不規則的顆粒組織，有瘢痕修復缺陷，證據是有混亂的紅細胞浸潤、小而不規則的膠原纖維、膠原含量少，這些都通過對TGF-β信號途徑的下調實現[26]。

5纖溶及凝血因子

5.1纖溶酶原激活物及其抑制劑1纖溶酶原系統包括鏈激酶、尿激酶及其內生性抑制因子纖溶酶原激活物抑制劑1及MMP。通過尿激酶或鏈激酶激活纖溶酶原變為纖溶酶，纖溶酶是一種絲氨酸蛋白酶，可催化纖溶膠原酶及激活膠原及補體系統，這些都參與了心肌梗死后基質重構及心臟破裂。敲除纖溶酶基因表現為炎性細胞聚集移行減弱，MMP-2、MMP-9活性減弱，心臟破裂發生率降低，重要的是，心肌梗死后修復嚴重受損，致使2周后嚴重的心室重構及收縮功能不全。同樣，敲除鏈激酶基因可阻止心臟破裂，通過抑制白細胞浸潤及IL-6、髓過氧化物酶的表達。研究發現，纖溶酶原激活物抑制劑1 基因敲除小鼠死于心臟破裂者有顯著的間質出血，說明纖溶酶活性失去控制，ECM降解嚴重增加，其3 d白細胞浸潤顯著增加，但4周后心肌纖維化增加，纖溶酶原激活物抑制劑1表達增加可完全消除心臟破裂、降低4 d白細胞浸潤。通過腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶去除炎性細胞的氧化作用使其活性增加以降低心臟破裂事件[27]。

5.2凝血因子Ⅲ 心肌梗死后3 d，循環中的凝血因子Ⅲ活性水平增加達到峰值，在合并心臟破裂的患者顯著低于無心臟破裂的患者，研究證明凝血因子Ⅲ 基因敲除小鼠心臟破裂的發生率是100%[28]。凝血因子Ⅲ不足導致的梗死區機械強度降低及破裂主要是因為MMP-9增加引起ECM降解增強與可承重的膠原網產生不足，包括膠原合成少和膠原纖維的交聯少[29]。

6心肌細胞凋亡

研究發現細胞凋亡廣泛存在于梗死區、非梗死區，其發生機制與機械應力、神經激素系統、炎性細胞因子、氧化物、一氧化氮等多種誘導凋亡刺激物密切相關。已證明胱天蛋白酶1、p53為促凋亡基因,通過促細胞凋亡途徑,參與了AMI后心臟破裂的發生[30]。腎素-血管緊張素及神經激素系統(兒茶酚胺)也能在轉錄水平等途徑,促進MMP的活化和表達，促進心肌細胞凋亡，從而影響心室重構，導致心臟破裂[30]。

此外，MMP基因的變異可能會提高某些AMI患者發生心臟破裂的易患性[30]。

7小結

雖然對AMI后心臟破裂發病機制的研究有很多，但只能說這些因素在其發展過程中有一定的作用。隨著研究的深入，仍有新的發病機制出現，如各種促炎性細胞因子及介質，MMP家族的進一步發掘，ECM蛋白的降解途徑及各種凝血因子的作用，另外，對細胞凋亡及基因易患性在AMI后心臟破裂中的研究也在更進一步。為明確AMI后心臟破裂的發病機制，還需要更加深入細致的試驗與研究。

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The Pathogenesis of Cardiac Rupture after Acute Myocardial InfarctionYUHai-li，WANGLan-feng.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Cardiac rupture is one of the most severe complications of acute myocardial infarction (AMI), which is reportedly responsible for about 20%-31% of in-hospital deaths after AMI. Its pathogenesis is complex and uncertain，which may be related to the decrease of myocardial tensile strength after AMI;excessive inflammatory reaction,the reinforcement of expression and activation of all sorts of promoting inflammatory cell factors and medium matrix metalloproteinases (MMPS) family;myocardial apoptosis and genetic susceptibility and other factors.Here is to make a review of the pathogenesis of cardiac rupture following AMI on the cellular,molecular and genetic level by studying the recent relevant literature.

Key words:Acute myocardial infarction; Cardiac rupture; Pathogenesis

收稿日期：2013-12-27修回日期：2014-06-09編輯：鮑淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.022

中圖分類號：R542.22

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)02-0252-04