糖尿病肺部病變的分析與研究

楊青平，車紅霞，王擒虎，祁琴，胡瑞萍，石磊，王明亮，董勝英

甘肅省第三人民醫院內分泌科,甘肅蘭州 730020

糖尿病肺部病變的分析與研究

楊青平，車紅霞，王擒虎，祁琴，胡瑞萍，石磊，王明亮，董勝英

甘肅省第三人民醫院內分泌科,甘肅蘭州 730020

糖尿病屬于常見疾病，而且也是一種多發性代謝性疾病，該病患者血糖若持續升高則可能引發全身多系統與臟器代謝異常，以及相關的結構改變與功能障礙，嚴重影響患者的生活質量與健康，需加強重視。從當前來看，對糖尿病合并癥的研究主要集中在心血管、腎臟、神經、眼底等領域，近年來，糖尿病引起的肺部病變也開始得到臨床醫生越來越多關注。在20世紀70年代，Schuyler等首次提出糖尿病的靶器官也可能是肺臟，其發病機制尚不明確。Lin等也發現糖尿病可累及肺臟。肺臟是一個具有豐富的微血管和結締組織的器官，高糖狀態可導致微血管血液動力學改變及細胞外基質沉積等病理變化，這一過程可能與肺部出現一系列并發癥及其進展有關。從已有的文獻與報告中可知，該病患者存在不同程度肺功能降低、生化異常及肺臟形態學改變，并且肺纖維化、感染發生率高于非糖尿病患者。該文綜述了糖尿病對肺功能、生化及形態的影響。

肺功能;糖尿病并發癥;糖尿病肺病

1 肺功能的改變

1.1 肺彈性力降低

糖尿病患者或多或少會出現肺部微血管病變，而且肺部毛細血管出現基底膜增厚，進一步會出現1型上皮細胞與血管內皮細胞及細胞間的間質增多[1]，從而使得肺部結締組織合成更多的蛋白，但其相應的講解會明顯減少，使得肺彈性蛋白與膠原蛋白呈現明顯升高趨勢，相應的彈性回縮力就會降低。此外，高血糖若持續而未能及時緩解，可能引發肺血管的內皮增厚，微循環病變會改變血流通透性，血管進而出現滲出性變化，間接地增加非彈性彈蛋白與膠質蛋白含量，降低其肺的順應性，降低肺通氣功能[2]。

1.2 肺通氣功能障礙

研究報道[3]，不吸煙的2型糖尿病患者其肺總量（TLC）、用力肺活量（FVC）、肺活量（VC）等會明顯降低，分析原因主要在于靜息電位時患者每分鐘的通氣量變化并不大，但其呼吸代償儲備卻有所下降，經過活動后其每分鐘的通氣量增加幅度下降，而且常合并有通氣血流比例失調。有研究發現[4]，1型糖尿病病人存在明顯的限制性肺功能紊亂，而2型糖尿病病人普遍可見彌散性功能損傷。糖尿病個體患肺部疾病（不包括肺癌）的風險增加，無論糖尿病病人是否合并呼吸道系統的癥狀，均伴有不同程度的限制性肺功能損傷。以下原因可造成肺通氣功能減退：①氣道與肺間質彈力蛋白有著一定的非酶糖基化作用，經過這種作用后彈性回縮力與肺容積或顯著降低，同時也會導致氣道彈性減退。②糖尿病患者多合并其他類型的疾病，尤其是自主神經病變與氣道舒縮性失調等，這些都會對肺功能產生影響。③糖尿病患者的非腎上腺素能乙酰膽堿能遞質會呈現下降趨勢，而該物質主要經自主神經釋放，在呼吸道中比較常見，為此會對肺部通氣功能造成一定影響。

1.3 彌散功能障礙

糖尿病病人肺組織還存在彌散功能障礙，主要表現是一氧化碳彌散量(DLCO)和DLCO/VA下降，當存在持續高血糖或合并有微血管病變時表現更明顯。張放等[3]報道，核轉錄因子（NF-kB）激活可能參與糖尿病血管并發癥病理的形成過程，NF－kB激活、高血糖和其產生的大量氧化代謝產物，增加血管內皮細胞和單核細胞的粘附性，造成血管硬化，而糖尿病大鼠的肺組織NF-kB的表達顯著增多、活性顯著增強。以下因素可能造成彌散功能障礙：①當糖尿病緩則好的肺泡膜厚度、毛細血管內皮細胞基膜等會增厚，這樣就會導致肺間質擴大，肺彈性蛋白與膠原蛋白也會呈現增加趨勢，使得彌散距離擴大；②糖尿病患者的肺泡表面活性物質有一定下降趨勢，使得肺泡追殲萎縮與閉塞等，從而使得氣體交換面積縮小；③糖尿病會導致血液黏稠度增加與紅細胞變形性下降，最終導致全身與肺循環等血流障礙，肺部血容量也會不斷下降，使得彌散功能也逐漸降低；④糖尿病患者若合并彈性蛋白與膠原纖維蛋白含量增加，造成膠原纖維與彈性蛋白再改造與交聯等；⑤糖尿病遷延不愈，可能反復發生低血糖，進而引發肺水腫，使得肺通氣功能與彌散功能出現障礙，加重病情。

2 生化

糖尿病患者發生肺部病變十分常見，而研究認為其肺部改變主要是因為患者體內生物化學改變所致。從同類研究中發現糖尿病患者高血糖極易引發蛋白質非酶糖基化過度產生，從而引發神經病變與心肌病等并發癥。糖基化終末產物（AGEs）在人體中有一定含量，而研究發現在糖尿病患者與動物體內這類物質都呈現明顯升高趨勢，而且會促發級聯反應，從而使得內皮功能失衡，甚至引發血管內皮損傷。盡管正常狀態下糖基化終末產物分布十分有效，但其受體卻能廣泛分布在肺組織中，一旦血糖升高后，該物質會過度生成，其與受體結合后會引發細胞內氧化應激性損傷，從而使得血管通透性呈現增加趨勢。氧化應激過度產生，即活性氧分子（ROS）與（或）活性氮分子（RNS）過度產生也是肺部病變的主要原因。氧化應激常常被看做糖尿病并發癥追要發生因素，而且可能是肺部并發癥發生的最為主要原因。進一步的研究顯示：糖尿病大鼠肺組織中基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9)及基質金屬蛋白酶抑制因子1（TMP-1）表達增多參與了糖尿病肺組織病變的發生、發展。此外，糖尿病肺部病變發生過程中還有一些物質起到了十分關鍵的作用[5]，比如一氧化氮合成酶（NOS）產生的一氧化氮與氧化衍生物亞硝酸鹽等，可通過氧化、硝化等作用引發肺部病變。國內學者沈興平等[6]通過研究后發現DM大鼠的肺部組織中有明顯的氧化應激，而且隨著肺部組織脂質氧化增強，其丙二醛也會顯著升高，而丙二醛可與含有游離氨基的蛋白質與核算等交聯，最終形成Schiff堿，對蛋白質與核算代謝有一定的干擾作用，使得肺組織結構與功能出現相應變化。

隨著研究越老越深入，近期也有更多的研究與證據顯示少數生長因子持續產生也會引發糖尿病肺纖維化。比如糖尿病患者組織中成纖維細胞生長因子的mRNA水平呈現升高趨勢，而轉化生長因子β1（TGF-β1）會對促纖維化反饋回路產生誘導。研究發現在糖尿病大鼠肺組織中TGF-β1活性增加，TGF-β1可以導致膠原蛋白在肺組織中過度積累。同時，研究中還顯示鏈脲霉素會對糖尿病小鼠肺組織血漿纖維溶酶原的激活物抑制物產生誘導作用，同時也會誘導纖維結合蛋白、結締組織生長因子等mRNA與蛋白質表達有一定上調。Kelly等研究表明，DM大鼠肺臟組織會受到氧化還原敏感性轉錄因子B抑制劑的保護，使得肺泡基底膜與肺間質炎癥細胞的浸潤呈現出減輕趨勢，而氧化應激作用則會進一步減緩肺泡上皮損傷。

3 形態

為了進一步對糖尿病進行深入研究與探討，國外學者通過大量的尸檢報告，對糖尿病相關形態進行了總結與分析。從研究結果中可知，糖尿病患者肺部毛細血管壁、肺泡壁及基底膜等均顯著比非糖尿病患者要更厚，該結論為糖尿病患者肺部受累提供了依據。糖尿病患者血管病理性改變主要指的是全身器官組織血管病變，而該病患者肺組織也有微血管超微結構的改變，表現出肺泡隔上皮細胞基板融合部與肺泡毛細血管內皮細胞基板有不同程度的增厚。這種微血管變化可能是高血糖引發的微血管內皮細胞損傷與血管通透性增加等所致。此外，從相關的動物實驗研究結果來看，糖尿病大鼠模型其肺臟也有明顯的微血管病變，表現有上皮細胞與毛細血管基底膜增厚、結節纖維化、局灶性蛋白沉積等。為此，部分學者認為糖尿病肺血管微血管病變和其他臟器的微血管病變基本一致，而且肺泡中也會出現巨噬細胞浸潤等。

綜上所述，肺部病變是糖尿病患者病理改變的靶器官之一，糖尿病患者或多或少的存在肺結構異常、病理改變及肺功能降低等，同時發生肺纖維化及肺感染的概率顯著上升，不利于糖尿病患者的臨床治療及預后。糖尿病肺部病變的過程是由多種因素共同作用而成，包括氧化應激、糖基化終末產物、基質金屬蛋白酶、多種生長因子等，上述因素會直接或間接的損傷肺組織，進而導致肺間質細胞外基質堆積和纖維化，最終造成肺功能障礙，危及患者的生命安全。

[1]Schuyler M，Niewoehner D,hkley S,et al.Abnomal Lung elasticity in juvenile diabetes mellitus[J].Am Rev Resp Dis，1976,113:37-41.

[2]lin CC,Chang CT,Li,TC,et al.Objective evidence of impairment of alveolar integrity in patients with non-dependent diabetes mellitus using radionuclide inhalation lung scan[J].Lung，2002，180(3):181-186.

[3]張放,劉秀娟,康健.糖尿病大鼠肺組織kB活性的研究[J].中華內科雜志,2009（48）:322-324.

[4]Kostolanska J,Jakus V,Barak L.Glycation and lipid Peroxidation in children and adolescents with type 1 diabetes Mellitus with and without diabetic complications[J].Pediatr Endocrinol Mctab,2009,22(7):635-643.

[5]穆維新,沈亞新,崔士杰.2型糖尿病大鼠肺組織基質金屬蛋白酶-2、9及其抑制因子-1的表達變化.河北醫學,2010,32（9）:1034-1037.

[6]沈興平，舒昌達，何平.高糖及高胰島素對肺泡巨噬細胞氧化應激的影響[J].中國病理生理雜志，2009，25(8)：1650-1651,1659.

R587

A

1672-4062（2015）07（a）－0049-02

2015-03-23）

楊青平(1966-),女，甘肅蘭州人，碩士，內分泌主任醫師，研究方向：糖尿病并發癥。