依達拉奉在肺纖維化的應用前景

李 進綜述，秦光梅，廖 娟審校

（重慶醫科大學附屬永川醫院呼吸內科，重慶永川402160）

依達拉奉在肺纖維化的應用前景

李 進綜述，秦光梅，廖 娟審校

（重慶醫科大學附屬永川醫院呼吸內科，重慶永川402160）

肺纖維化； 氧化應激； 依達拉奉； 綜述

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是一種以細胞外基質（extracellular matrix，ECM）取代正常肺組織為特征的慢性炎癥性間質性肺疾病[1]。其組織病理學以肺泡上皮細胞（alveolar epithelial cells，AECs）完整性破壞、成纖維細胞（fibroblast，FB）激活及肌成纖維細胞（myofibroblast，MFB）增殖和大量ECM聚集為特征。PF按其病因可大致分為2種類型：病因不明者稱為特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF），病因已知者稱為繼發性肺纖維化。后者的常見病因包括粉塵、藥物、放射性損傷和彌漫性結締組織病[2]。對于繼發性肺纖維化，尚可針對其病因予以一定的防治。而IPF病因不明，發病機制極其復雜，是一種對人體健康危害極大的慢性致殘致死性疾病。Song等[3]對461例IPF患者做了回顧性調查，結果顯示，從最初被診斷為IPF之日起，患者的1、5年生存率分別為56.2%和18.4%，診斷后中位生存期約為3年。肺移植是目前唯一能夠延長IPF患者生命的治療措施，但諸多因素限制了其在臨床上的廣泛應用[4]。2011年IPF指南顯示，既往臨床上治療IPF的藥物（如N-乙酰半胱氨酸）等均為不推薦用藥，故目前暫無治療IPF的特效藥[5]。相關研究表明依達拉奉對PF有較好療效，主要通過抑制PF肺組織氧化應激來實現的。本文就氧化應激與PF的關系及依達拉奉在PF中的應用研究作一綜述，為依達拉奉在PF的臨床應用提供一定的參考依據。

1 氧化應激與PF

氧化應激（oxidative stress，OS）是指機體內自由基和活性氧類（reactiveoxygenspecies，ROS）產生過多和（或）機體的抗氧化防御系統減弱，導致機體氧化/抗氧化失衡的一種狀態[6]。相對于其他組織，肺組織是持續性地暴露于高氧分壓的，這可能會加重ROS對肺組織的損傷[7]。在IPF患者的血漿和支氣管肺泡灌洗液中均發現過多的氧化劑和谷胱甘肽的減少，提示IPF患者的機體處于OS環境中[8]。當發生OS時，ROS極易與生物大分子物質（如DNA、蛋白質、脂質）發生氧化反應，損害細胞的結構和功能，最終導致PF等疾病的發生[6，9-10]，如經典的博來霉素致PF模型就是通過產生大量ROS損傷DNA鏈而建立的[7，11]。李愛敏等[12]對IPF患者的臨床-影像-生理評分與血清丙二醛、Ⅲ型前膠原、層粘連蛋白水平做了相關性分析，結果證實IPF患者的病情嚴重程度與OS密切相關。各種內外刺激誘導細胞產生的內源性ROS可影響機體的氧化還原狀態，進而調節與細胞增殖、凋亡、遷移、分化等多種細胞功能相關的信號通路中各靶分子的活性，最終決定細胞的命運[6，13-16]，換句話說，ROS是貫穿機體生理和病理過程的命運樞紐。研究表明，目前OS導致PF發生發展可能通過以下途徑。

1.1 促使肺FB/MFB增多

1.1.1 TGF-β信號通路 轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是目前已知的最為強大的促纖維化細胞因子。研究發現，ROS可刺激潛在TGF-β生成TGF-β，而TGF-β又可刺激NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4，Nox4）生成ROS，形成一個由ROS啟動的正反饋環，使得TGF-β大量生成而致PF。研究表明，ROS調節的TGF-β主要是通過以下兩個方面來致PF的：一方面，ROS可激活Fas/FasL凋亡途徑來誘導AECs凋亡；另一方面，ROS可調控Smad、Ras/Raf/MAPK和PI3KAkt信號轉導途徑來促使AECs向肺FB轉化即EMT。一定量的外源性谷胱甘肽補充到機體內可抑制TGF-β誘導的纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）的表達，同時伴隨著纖溶酶活性的恢復和膠原蛋白的降解，提示抗氧化劑可抑制PF的發展[9]。

TGF-β被認為是最為關鍵的致纖維化細胞因子，主要依賴Smads蛋白家族和絲裂原活化蛋白激酶（mito gen activated protein kinase，MAPK）兩條信號轉導途徑發揮促纖維化作用。TGF-β可通過Smads蛋白通路發揮作用，促進FB表型向MFB表型轉化，從而參與ECM沉積并抑制其降解，促使PF的發生發展[17-18]。此外，TGF-β可調節MAPK磷酸化活性變化，通過MAPK信號通路調節肺FB表型向MFB表型轉化，產生大量細胞外基質蛋白，最終導致PF發生[19-20]。TGF-β信號通路抑制劑在體內和體外均被證實具有抗纖維化作用，Fujita等[21]發現，多西環素可通過抑制TGF-β、結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）等細胞因子的作用來改善PF。

1.1.2 Nox4 Amara等[22]研究發現，在 IPF患者的肺FB中Nox4的表達上調，Nox4生成的ROS在調節肺FB表型向以表達α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscleactin，α-SMA）和細胞外基質蛋白為特征的MFB表型轉化中起到關鍵作用，還可通過調節血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）來趨化循環FB遷移至受損AECs。Nox4依賴的H2O2可通過激活TGFSmad2/3信號通路來促進α-SMA和Ⅰ型前膠原蛋白的表達[22-23]，闡釋了ROS在IPF肺組織ECM大量沉積中的分子機制。

1.1.3 Wnt/β-catenin信號通路 經典Wnt/β-catenin信號通路是由WNT靶基因編碼的WNT1誘導信號蛋白-1（WISP1）在增殖的AECs中過度表達而促使PF發生。過氧化物可通過ROS敏感性核氧還蛋白來上調Wnt/βcatenin信號通路[24]。WISP1可誘導AT-Ⅱ發生EMT，并釋放促纖維化物質如纖溶酶原激活抑制劑等，還可誘導FB向MFB轉化進而產生大量ECM。通過靶向β-catenin的siRNA阻斷Wnt/β-catenin信號通路可下調MMP-2和TGF-β的表達，進而改善博來霉素所致的PF，提示阻斷Wnt/β-catenin信號通路有可能成為PF的可行性治療方案[25]。

1.2 導致肺組織中ECM調節酶失調 ROS可調節基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和基質金屬蛋白酶組織抑制因子的活性，這在維持ECM穩態中起到關鍵作用[10]。ROS很可能是通過氧化還原敏感的MAPK途徑和NF-κB途徑來上調PAI-1基因表達，從而抑制PF患者肺組織纖溶酶活性，導致細胞外膠原蛋白降解不及時而出現大量ECM沉積，最終引起PF發生。這在一定程度上解釋了為什么在PF過程中MMPs升高仍會造成ECM沉積的病理特征[26]。Rac1定位于石棉肺肺泡巨噬細胞的線粒體中，具有增加線粒體H2O2生成的作用，導致OS發生，繼而促進PF的發生發展[27]。Rac1介導的H2O2生成可下調MMP-9的基因轉錄，而條件性缺失Rac1小鼠可免于石棉誘導的PF且MMP-9的基因轉錄水平是上升的，這預示著Rac1有望成為控制PF發生發展的重要靶點[28]。

1.3 致細胞因子網絡失衡 ROS的過剩可由腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）等導致NADPH損耗而導致OS發生[29]。ROS可通過影響蛋白酪氨酸激酶受體和蛋白酪氨酸磷酸酶受體來調節相關信號通路以促進TGF-β、PDGF、CTGF、TNF、IL等表達，產生瀑布效應，加劇細胞損傷凋亡，最終導致PF發生發展[10，30]。

TNF-α主要是由巨噬細胞和單核細胞合成和分泌的強力促炎細胞因子和促纖維化細胞因子，AECs受損時也會釋放出TNF-α，后者可與其膜受體結合而激活細胞內的NF-κB和MAPK途徑以調節基因轉錄，產生TGF-β、IL-1和IL-6等多種細胞因子而致PF[31-32]。TNF-α在博來霉素所致的PF中具有雙重作用，其既可促進PF進展，又可抑制PF進展[33]。Cosgrove等[34]研究發現，TNF-α可減輕肺組織炎癥細胞浸潤并改善博來霉素所致的PF，其可能的機制是TNF-α介導的炎性反應過程誘導了FB/MFB的凋亡。

IL-17A是由Th17細胞在內的多種細胞分泌的一種促炎細胞因子，可參與機體的各種免疫反應，主要通過TGF-β的信號轉導作用來參與PF的發生發展。研究表明，阻斷IL-17A的活性可抑制博來霉素或二氧化硅（SiO2）所致的PF，其中的機制是阻斷IL-17A可促進炎性反應的轉歸和激活自噬活性，從而抑制PF的發生發展。IL-17A通過調節PI3K（Ⅰ型）-GSK3β-Bcl-2信號通路中各靶分子的活性來抑制Bcl-2的降解并抑制自噬活性，從而加劇PF的進展[35-36]。

1.4 其他 ROS可上調人類白細胞DR抗原和共刺激分子（CD40、CD86）繼而導致Th1型免疫應答向Th2型免疫應答漂移，該應答漂移是通過受損AECs釋放促纖維化細胞因子而致PF發生發展的[10，37]。T細胞亞群（即CD4+CD25+FOXP3+Tregs）的受抑制為Th2免疫應答占優勢提供了合理解釋。這些細胞是參與免疫赦免和防止自身免疫所必需的，其中支氣管肺泡灌洗液中Tregs的功能紊亂與PF的嚴重程度密切相關[38-39]。Tregs與Th1型和Th2型免疫應答同時受抑制有關，Tregs的功能紊亂可能促進了Th1型應答向Th2型應答發生漂移，該漂移是PF機體的特點[37]。此外，ROS還可通過線粒體和P53介導的凋亡途徑來誘導AECs凋亡而致PF發生發展[40]。

2 依達拉奉的結構與功能

依達拉奉于2001年在日本首次批準上市，是目前公認的高效自由基清除劑，臨床上主要用于缺血性腦卒中患者的治療。依達拉奉，通常縮寫為MCI-186，其化學名稱為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，有3種互變異構體（即酮式、氨式、烯醇式）和一種陰離子形式，該陰離子形式僅由依達拉奉的互變異構體烯醇式轉化而來[41]。依達拉奉pKa為7.0，在人體生理pH下以將近50%的陰離子形式存在，其陰離子形式具有最強的自由基清除活性。依達拉奉是兼水溶性抗氧化能力和脂溶性抗氧化能力為一體的抗氧化劑，其在體內代謝主要轉變為穩定的氧化產物（即2-氧-3苯腙丁酸）。依達拉奉以其陰離子形式存在于生理pH下，其可通過失去1個電子給自由基以消除自由基含有未配對電子的特性而實現清除自由基的目的。基于依達拉奉具有脂溶性的理化性質，故易透過人體血腦屏障以有效的藥物濃度進入腦組織。依達拉奉是通過清除腦組織中自由基和（或）ROS，抑制脂質過氧化反應，從而抑制神經細胞、血管內皮細胞的氧化損傷，以升高N-乙酰門冬氨酸達到腦保護作用的。隨著對依達拉奉不懈地深入研究，發現依達拉奉對其他有OS參與的疾病（如PF）也有治療效果。

3 依達拉奉在PF中的應用

除了治療缺血性腦卒中外，依達拉奉在PF[42-46]、器官缺血/再灌注損傷（如急性心肌梗死）[47]、系統性硬化[44]、肝硬化[48]、帕金森病[49]等多種疾病中也顯現出治療效果。殷娜等[42]研究發現，依達拉奉可能是通過抑制肺組織OS、抑制促炎細胞因子的產生和釋放，減輕AECs的損傷及異常修復，繼而阻止脂多糖所致PF的進展。Zhi等[43]研究發現，依達拉奉是通過抑制肺組織OS、下調TGF-β1水平、減輕肺間質水腫及炎癥細胞浸潤來阻止百草枯所致PF進展的。Yoshizaki等[44]研究表明，依達拉奉是通過抑制OS所致的促纖維化細胞因子上調、膠原蛋白合成增多以及炎癥細胞浸潤來阻止博來霉素所致的PF進展的。Tajima等[45]研究表明依達拉奉是通過抑制脂質過氧化和上調COX-PG途徑增加前列腺素E2來消除IL等炎癥介質以改善博來霉素致小鼠的PF。尹慶和[46]對 85例 IPF患者采用隨機分組法，分為對照組（常規潑尼松處理）42例和治療組（在對照組基礎上加用依達拉奉處理）43例，經過6周的干預處理，兩組均有顯著的療效，治療組的血氧分壓及一氧化碳彌散量升高程度、血清TGF-β1下降程度和臨床總有效率均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患者的不良反應差異無統計學意義（P＞0.05），由此肯定了依達拉奉治療IPF的確切療效及安全性，印證了依達拉奉通過清除肺組織中自由基/ROS、下調TGF-β1水平來改善PF的機制。Fujita等[11]用依達拉奉干預博來霉素所致的PF小鼠，發現其在干預開始的7 d有減輕PF的作用，而10 d后卻加重PF程度，其可能的機制是依達拉奉阻斷了MFB的凋亡，繼而導致了ECM合成增加和膠原沉積，該研究顯示依達拉奉在對博來霉素所致的PF小鼠中的作用可能是雙向的。

4 小結與展望

PF是一類以ECM取代正常肺組織為特征的慢性炎癥性間質性肺疾病。氧化應激主要通過促使肺FB/MFB增多、導致肺組織中ECM調節酶失調、致細胞因子網絡失衡來促進PF發生發展的。依達拉奉主要通過抑制PF肺組織氧化應激來實現改善PF的。如今依達拉奉在臨床上主要用于治療缺血性腦卒中患者，而在其他方面的達成共識的臨床應用甚少。但因其清除自由基/ROS和抑制脂質過氧化的抗氧化作用已得到肯定和證實，各種基礎的和臨床的實驗研究也顯示，依達拉奉對其他多種器官或組織損傷具有不可忽視的保護作用，暗示依達拉奉的臨床應用不僅僅局限于治療缺血性腦卒中，也可治療各種與OS密切相關的疾病如PF。人類對提高生活質量和延長壽命的渴望始終推動著人類不斷地去探索去發現，加之PF對人體危害極大，故對PF的有效治療刻不容緩。諸多研究表明，依達拉奉對PF顯現出良好的治療效果及安全性，但也有研究認為依達拉奉在PF中的作用是雙向的，故依達拉奉治療PF的臨床療效也有待進一步的臨床試驗去考證。隨著人類對依達拉奉堅持不懈地深入研究，依達拉奉在臨床上可能會有更為廣闊的應用前景。

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李進（1987-），男，四川鄰水人，在讀碩士研究生，主要從事肺纖維化的基礎與臨床研究；E-mail：454853814@qq.com。