丹蔞片治療痰瘀互結型冠心病的Meta分析

李鑫池，白瑞娜，臧明潔，王培利

丹蔞片治療痰瘀互結型冠心病的Meta分析

李鑫池1，白瑞娜2，臧明潔2，王培利2

摘要：目的評價丹蔞片治療痰瘀互結型冠心病的療效及安全性。方法計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBMdisc)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、維普資訊網及中國臨床試驗注冊中心正在進行的相關研究。兩名研究員獨立地按照預先設定的納入標準與排除標準提取資料，應用Cochrane ROB tool進行方法學質量評價，并應用GRADE評分進行證據級別推薦，采用RevMan5.2軟件進行統計分析。結果共收集丹蔞片治療痰瘀互結型冠心病的文獻101篇，最終進入Meta分析的研究共8項，納入病人570例。Meta分析結果顯示：在常規治療的基礎上給予丹蔞片治療冠心病，可明顯改善心絞痛療效及心電圖療效，并降低心絞痛發作頻率、減少心絞痛發作持續時間，此外，還可明顯改善血脂水平、降低炎癥因子水平，并無明顯不良反應，安全有效。結論在常規治療基礎上加用丹蔞片治療痰瘀互結型冠心病，可進一步改善冠心病的臨床癥狀、心電圖，減少心絞痛發作頻率、時間，并改善血脂水平、降低炎癥因子水平。

關鍵詞：冠心病；痰瘀互結證；丹蔞片；Meta分析；隨機對照試驗

冠心病(coronary heart disease，CHD)屬于中醫“胸痹”“心痛”等范疇。多項研究表明，血瘀證貫穿冠心病發生發展始終，但研究認為痰瘀共同為冠心病的病因病機[1]，瘀血內停亦可引發水液代謝異常，致水津內停而成痰飲。西醫常規治療結合活血化瘀中藥可提高CHD病人療效。而現代人嗜食肥甘厚味易致痰濁內生，瘀血亦可致痰濁內阻，故在西醫常規治療基礎上加用化痰之藥或可進一步提高CHD病人療效。丹蔞片由瓜蔞皮、薤白、葛根、川芎、赤芍等10味藥組成，具有活血化瘀、化痰散結之功效，主要用于痰濁血瘀所引起的胸悶、憋氣、心悸、氣短等癥。從已發表的文獻看，丹蔞片可能通過抑制基質金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9蛋白表達，減少心肌梗死面積，防治早期心室重構[2]；亦可調整內皮素(ET)/一氧化氮合酶(NOS)及血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平，對血管內皮損傷具有一定的保護作用[3]。臨床研究顯示丹蔞片治療冠心病具有一定的療效，但這些文獻樣本量少，不能形成高質量的循證醫學證據，本研究查閱已發表的丹蔞片治療痰瘀互結型CHD的文獻，評估丹蔞片治療冠心病痰瘀互結證的療效和安全性，以期為丹蔞片的臨床應用提供高質量的客觀證據。

作者單位：1.甘肅省定西市隴西縣中醫院(甘肅隴西 748100)；2.中國中醫科學院西苑醫院

1資料與方法

1.1檢索策略由兩名研究者獨立進行文獻檢索、篩選、資料提取和質量評價，若遇到爭議問題，與第三方討論解決。

1.1.1檢索詞及檢索策略以丹蔞片(danlou tablet)、冠心病(coronary artery disease/coronary heart disease)、隨機對照試驗(randomized controlled trial)、隨機(randomized)、對照(control)、試驗(trial)等中英文主題詞分別作為主題詞、自由詞和關鍵詞進行全面檢索。

1.1.2數據庫檢索PubMed醫學文獻檢索服務系統(1950年1月—2014年10月)， The Cochrane Liberary 數據庫，中國生物醫學文獻數據庫(CBMdisc，1978年1月—2014年10月)，中國期刊全文數據庫(CNKI，1979年1月—2014年10月)，萬方數據庫(1982年1月—2014年10月)，維普資訊網(1989年1月—2014年10月)。

1.1.3其他檢索從中國臨床試驗注冊中心(http：//www.chictr.org/cn)對目前正在進行的相關研究進行檢索；利用Google學術等搜索引擎在互聯網上查找相關文獻；追查已納入文獻的參考文獻。

1.2文獻納入標準①丹蔞片治療冠心病的隨機對照試驗(RCTs)，無語言、盲法限制。②治療組研究對象納入標準：診斷明確的冠心病病人，無年齡、性別、種族限制；中醫診斷符合痰瘀互結證。③干預措施：所有研究對象均給予冠心病二級預防用藥(主要包括抗血小板聚集藥物、硝酸酯類、β-受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑等)，治療組在西醫治療基礎上加用丹蔞片，對照組予安慰劑或空白對照。

1.3文獻排除標準治療組或對照組中加用了除丹蔞片外的其他中成藥或湯藥治療；回顧性分析；臨床觀察性研究；重復發表者；綜述、理論探討、經驗總結、個案總結、摘要、實驗研究等研究類型文獻以及增刊、資料匯編文獻。

1.4納入文獻的方法學質量評價

1.4.1資料提取數據提取由兩名研究者獨立進行，然后對篩選結果進行核對：將檢索文獻全部錄入EndnoteX7軟件，進行電子查重；最終將符合標準的文獻進行全文閱讀，進一步明確其研究類型、干預措施等，排除不符合納入標準的研究文獻，確定進入系統評價的研究。

1.4.2研究方法的質量評價由兩名研究者對文獻質量進行評價，如遇分歧，通過討論解決。按照Cochrane Reviewer’s Handbook 5.2提供的偏倚風險評估工具評價納入RCT的偏倚風險，包括：①隨機分配方法是否正確；②是否有分配方案隱藏；③是否使用盲法；④是否有不完整數據偏倚；⑤是否有選擇性偏倚；⑥其他偏倚。針對每一項研究結果，對上述6條作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)的判斷[4]。

1.5觀察指標

1.5.1主要結果指標心血管事件發生率、病死率。

1.5.2次要結果指標心絞痛癥狀療效、心電圖療效、臨床癥狀評分、心絞痛嚴重程度(心絞痛發作頻率、心絞痛發作持續時間、硝酸甘油使用劑量、硝酸酯類減停率)、心率、血壓、血脂、血液流變學、心功能評價、血管內皮功能、凝血功能、生活質量、不良反應。

1.6文獻的統計分析采用Revman5.2軟件進行Meta分析。計數資料(二分類變量)采用風險比(RR)或比值比(OR)及其95%CI為療效分析統計量。采用卡方檢驗進行異質性分析。當P>0.1，I2<50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；當P<0.1，I2>50%時，根據可能出現異質性的因素進行亞組分析及敏感性分析處理，如異質性仍然存在，則應用隨機效應模型進行Meta分析。當各研究結果間存在明顯的臨床和統計學差異，則采用描述性分析。

2結果

2.1文獻檢索通過數據庫檢索和其他資源補充共獲取文獻101篇。把所有檢索的文獻導入EndNote X7軟件，篩出重復文獻，共計65篇，閱讀檢索文獻標題及摘要進行初步篩查，選出16篇。對全文進行仔細閱讀后排除不符合納入標準的8項研究，最終8項研究進入系統評價。

2.2納入研究的方法學質量評價分析所納入的8項研究中[5-12]，均提到隨機字樣，但僅有3項研究交代隨機方法[8-9，11]，1項研究為按時間順序的半隨機對照試驗[6]；所有研究均未明確交代是否使用隱匿分組方法；僅1項研究明確指出為雙盲安慰劑對照試驗[9]；所有研究均進行基線資料比較。

2.3觀察指標

2.3.1心血管事件發生率、病死率僅有一項研究[8]進行了心血管事件發生率的比較，其中丹蔞片聯合西藥治療組因急性冠脈綜合征住院2例；單純西藥治療組因急性冠脈綜合征住院6例(P<0.05)。

2.3.2心絞痛癥狀療效在符合納入的文獻中發現7項研究報道了丹蔞片聯合西藥治療對心絞痛癥狀的改善[5-11]，對其進行數據提取及Meta分析。以心絞痛癥狀療效標準評定總有效率，顯示各研究間存在異質性(χ2=15.68，P=0.02，I2=62%)，故采用隨機效應模型。結果如下：治療組共有286例，對照組共有284例；治療組心電圖癥狀療效有效260例，對照組195例；RR=1.32，95%CI(1.15，1.53)，合并效應量的檢驗(test for overall effect)，Z=3.83，P=0.000 1，合并分析比較后發現丹蔞片可有效改善心絞痛癥狀；丹蔞片治療心絞痛癥狀有效率為對照組的1.33倍。詳見圖1。

圖1　丹蔞片治療心絞痛癥狀療效評價

2.3.3心電圖療效3項研究對丹蔞片治療心電圖療效進行統計分析比較[5，6，8]，各研究間統計學無異質性(χ2=1.46，P=0.48，I2=0%)，故采用固定效應模型。結果提示治療組和對照組各89例，治療組心電圖有效72例，對照組有效60例[RR=1.20，95%CI(1.01，1.43)，Z=2.04，P<0.05]，在心電圖改善總有效率方面治療組優于對照組。詳見圖2。

圖2　丹蔞片治療心電圖療效分析

2.3.4心絞痛嚴重程度共有5項研究描述心絞痛嚴重程度[6，8-11]，但其中2項研究中心絞痛發作頻率及心絞痛發作持續時間未標明單位[8，11]，故最終進入Meta分析的共3項研究[6，9，10]，納入病例274例，丹蔞片組及對照組各137例。通過分析心絞痛發作頻率及發作持續時間的數值變化評價療效。

2.3.4.1心絞痛發作頻率分析顯示各研究間心絞痛發作頻率存在統計學異質性(I2=76%，P=0.02)，故采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示合并加權均數差(WMD)為-8.27，95%CI(-9.45，-7.10)，兩組間差異均有統計學意義(P<0.000 01)，丹蔞片可降低心絞痛發作頻率。詳見圖3。

圖3　心絞痛發作頻率比較

2.3.4.2心絞痛發作持續時間分析顯示各研究間心絞痛發作頻率無統計學異質性(I2=40%，P=0.19)，故采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示合并WMD為-2.47，95% CI(-3.17，-1.77)，兩組間差異均有統計學意義(P<0.000 01)，提示丹蔞片治療可縮短心絞痛發作持續時間。詳見圖4。

圖4　心絞痛發作持續時間比較

2.3.5其他丹蔞片聯合西藥治療可明顯降低總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)，并升高高密度脂蛋白(HDL)[5，12]；此外，研究提示丹蔞片可降低炎癥因子水平[9]，如白細胞介素-6(IL-6)、MMP-9、髓過氧化物酶(MPO)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、可溶性CD40配體(sCD40L)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)。

2.4安全性評價有兩項研究報道了服用丹蔞片的不良反應，為胃腸道不適[8，12]，但均顯示與用藥無關，繼續服藥仍可耐受并且不良反應逐漸減輕。余研究未顯示丹蔞片出現不良反應。

2.5GRADE評分納入文獻采用GRADE評分對研究質量及臨床應用推薦級別進行獨立評價，評價結果存在爭議時由第3名研究者進行判斷或雙方討論解決。詳見表1。

表1GRADE評分

3討論

3.1納入文獻的質量分析本系統評價所納入的臨床研究多數存在隨機、分組隱匿、盲法、隨訪等方法學問題。這些均可導致偏倚的發生，影響試驗的精確性與可靠性。納入的8項研究中，僅有3項研究描述具體隨機方法；1項研究采用盲法，均未提及隨機方案的隱藏及臨床試驗報告樣本量計算或報告使用分析。這些問題的出現會降低研究的論證強度，故應慎重對待。

3.2療效評價分析納入的研究中僅1項對心血管事件的發生進行了長期隨訪，顯示丹蔞片可降低心血管事件的發生率，但由于研究樣本量較小，故臨床意義仍需要進一步擴大樣本量進行臨床研究。納入研究中多數采用心絞痛、心電圖等次要結局指標進行療效評價，顯示在常規治療基礎上加用丹蔞片較西藥常規治療可進一步改善冠心病的臨床癥狀、心電圖、血脂及炎癥因子。

3.3不良反應所納入的研究中，僅2項研究報告不良反應，少數病人出現胃腸道不良反應，病人可耐受并在長期服藥過程中癥狀消失。提示丹蔞片的不良反應輕微，安全性高。

所納入研究均沒有提交研究計劃和進行臨床注冊，因此可能存在發表偏倚和文獻報告信息不全，進而影響研究結論的真實性；雖然有1項研究報道了心血管事件發生情況，但多數研究均隨訪時間較短，因此未能觀察藥物治療的遠期療效。目前Meta分析結果顯示丹蔞片可有效緩解心絞痛和改善心電圖療效，且不良反應輕微。但所納入Meta分析的研究仍存在諸多高風險偏倚因素，且多項研究為低水平重復的臨床研究，故在今后的研究過程中仍需要進行嚴格的高質量臨床試驗，尤其是多中心大樣本隨機雙盲對照試驗，以提高研究結論的可靠性，為丹蔞片治療痰瘀互結型冠心病的療效提供強有力的證據支持。

參考文獻：著錄細則

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(1)個人著者采用姓在前名在后的著錄形式。歐美著者的名可以用縮寫字母，在縮寫名后省略縮寫點。歐美著者的中譯名可以只著錄姓，同姓不同名的歐美著者，中譯名不僅要著錄其姓，還需著錄其名，用漢語拼音書寫的中國著者姓名不得縮寫。

例1：1李時珍(原題：李時珍)

2Einstein A(原題:Albert Einstein)

3韋杰(原題：伏爾特·韋杰)

(2)著作方式相同的責任者不超過三個時，可全部照錄。責任者超過三個時，只著錄前三個責任者，其后加“，等”字或者其他與之相應的字。

例：1馬克思，恩格斯

2Yelland RL,Jones SC,Eaxton KS,et al.

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《中西醫結合心腦血管病》編輯部

(本文編輯郭懷印)

Danlou Tablet in the Treatment of Coronary Heart Disease with Phlegm and Stasis Mutual Obstruction Syndrome：A Meta Analysis

Li Xinchi，Bai Ruina，Zang Mingjie，Wang Peili

Longxi Hospital of Traditional Chinese Medicine，Longxi 748100，Gansu，China

Corresponding Author：Wang Peili(Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China)

Abstract：ObjectiveTo assess the clinical efficacy and safety of Danlou tablet in the treatment of coronary heart disease(CHD) with phlegm and stasis mutual obstruction syndrome．MethodsRelevant studies of Danlou tablet for treatment of CHD were collected from databases including Pubmed，Cochrane library，CNKI，VIP，Wanfang Database and CBMdisk.In addition，we also searched databases of ongoing trials：Clinical Trials.gov.Two reviewers screened literature according to the inclusion and exclusion criteria，extracted data and assessed the quality of the included studies independently.We used Cochrane ROB tool to assess the quality of methods，we also recommend the level of evidence use GRADE score.ResultsWe included 8 papers about Danlou tablet for CHD with phlegm and stasis mutual obstruction syndrome (8 papers and 507 participants).The results of Meta analysis showed that the treatment group treated by Danlou tablet and western medicine could improve the efficacy of angina and electrocardiographic (ECG)，reduced the angina attack frequency and its duration.It could also improve the level of blood lipid and inflammatory factor.The results showed that Danlou tablet were safe and had no obvious side effects.ConclusionDanlou tablet can improve the clinical symptoms and ECG in CHD with phlegm and stasis mutual obstruction syndrome，it can also reduce the the angina attack frequency and its duration，improve the blood lipid and reduce the inflammatory factor.But the evidence is inadequate because of the potential biases existed in those trials influencing the reliability of this conclusion.The evidence is inadequate and it needs more rigorous trials with high quality to give high level evidence to support the effectiveness of Danlou tablet for CHD．

Key words：coronary heart disease；phlegm and stasis mutual obstruction syndrome；Danlou tablet；meta analysis；randomized controlled trial

(收稿日期：2015-03-09)

通訊作者：王培利，E-mail：wpl0721@sohu.com

中圖分類號：R541.4R289.5

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2015．18．001

文章編號：1672-1349(2015)18-2033-05

·臨床醫學論著·