丹參多酚酸鹽治療早期糖尿病腎病的臨床價值研究

瑪依努·玉蘇甫，趙紅麗

(新疆維吾爾自治區人民醫院內分泌科，烏魯木齊 830001)

丹參多酚酸鹽治療早期糖尿病腎病的臨床價值研究

瑪依努·玉蘇甫※，趙紅麗

(新疆維吾爾自治區人民醫院內分泌科，烏魯木齊 830001)

摘要：目的探討丹參多酚酸鹽治療對早期糖尿病腎病(DN)患者血清炎性因子及腎血管內皮功能的影響。方法選擇2012年9月至2014年9月在新疆維吾爾自治區人民醫院住院治療的早期DN患者118例為研究對象，采用隨機數字表法將患者分為對照組和丹參多酚酸鹽組，每組59例。對照組給予胰島素控制血糖、尼莫地平控制血壓治療，丹參多酚酸鹽組在對照組治療的基礎上加入丹參多酚酸鹽治療，每次200 mg，靜脈滴注，每日1次。治療14 d后比較兩組患者血清炎性因子、腎血管內皮功能及胰島素抵抗水平。結果治療后，丹參多酚酸鹽組患者血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)的水平顯著低于對照組[(9.14±1.73) mg/L比(13.82±2.63) mg/L，(13.02±1.63) ng/L比(35.28±5.81) ng/L、(15.92±2.74) ng/L 比(31.27±4.72) ng/L](P<0.05)；內皮微粒、內皮素1的水平顯著低于對照組[(573.29±72.18)個/μL 比 (852.18±115.37)個/μL，(101.82±9.53) ng/L 比 (231.76±15.62) ng/L]，血管擴張反應(FMD)顯著高于對照組[(10.87±2.18)%比(7.12±0.83)%](P<0.05)，HOMA-IR顯著低于對照組(2.32±0.45比3.09±0.53)，ISI顯著高于對照組(-3.41±0.57比-4.39±0.63)(P<0.05)。結論丹參多酚酸鹽治療有助于緩解全身炎性狀態、優化腎血管內皮功能、降低胰島素抵抗，是治療早期DN的理想方法。

關鍵詞：糖尿病腎病；丹參多酚酸鹽；炎性因子；內皮功能

糖尿病腎病(diabetic neph-ropathy，DN)是糖尿病的遠期并發癥之一，是終末期腎病的常見病因之一。DN患者處于慢性炎性狀態，其中慢性血管內皮炎癥所致的內皮功能障礙是DN發病的重要環節[1]。常規降糖治療無法逆轉DN的病情進展，丹參多酚酸鹽是丹參的主要活性成分，具有改善微循環、增加微血管血流速度以及抗凝、抗氧化等作用，其有望改善DN的病情[2]。本研究主要探討丹參多酚酸鹽治療對早期DN患者血清中炎性因子及腎血管內皮功能的影響，具體報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2012年9月至2014年9月在新疆維吾爾自治區人民醫院接受住院治療的早期DN患者118例為研究對象，納入標準：尿微量白蛋白排泄量20～200 μg/min或24 h尿白蛋白總量30～300 mg；排除伴腦卒中、全身或尿路感染以及血液系統疾病者。采用隨機數字表法將患者分為對照組和丹參多酚酸鹽組，每組59例。丹參多酚酸鹽組中男29例、女30例，年齡53～78歲，平均(65.3±7.1)歲，糖尿病病程8～21年，平均(12.3±3.8)年；對照組中男27例、女32例，年齡51～79歲，平均(63.7±7.4)歲，糖尿病病程9～19年，平均(12.5±2.8)年。兩組患者的基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者知情同意本次研究，并簽署知情同意書。

1.2治療方法對照組患者采用胰島素控制血糖、尼莫地平控制血壓治療；丹參多酚酸鹽組患者在對照組用藥的基礎上加入丹參多酚酸鹽(海綠谷制藥有限公司生產，批號：20120831)治療，每次200 mg，靜脈滴注，每日1次，14 d為1個療程。

1.3觀察指標兩組患者接受治療前后，空腹抽取外周靜脈血5 mL，采用酶聯免疫吸附法(美國BIORAD酶標儀，型號iMark)測定血清炎性因子，包括高敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)等的水平；采用流式細胞儀檢測內皮微粒；采用彩色多普勒超聲儀檢測肱動脈血流介導的血管擴張反應(flow-mediated dilation，FMD)；采用酶聯免疫吸附法測定血內皮素1；測定空腹血糖、空腹胰島素的水平，計算胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)(HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5)和胰島素敏感指數(insulin sensitivity index，ISI)，ISI =Ln[1/(空腹血糖×空腹胰島素)]。

2結果

2.1兩組DN患者治療前后血清炎性因子水平比較治療前，兩組患者血清炎性因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，hs-CRP、TNF-α、IL-6的水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且丹參多酚酸鹽組患者hs-CRP、TNF-α、IL-6的水平較對照組更低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1　兩組糖尿病腎病患者治療前后血清炎性因子水平比較　±s)

hs-CRP：高敏C反應蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL-6：白細胞介素6；對照組：給予胰島素控制血糖、尼莫地平控制血壓治療

2.2兩組DN患者治療前后的腎血管內皮功能變化的比較治療前兩組DN患者的腎血管內皮功能比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的內皮微粒和內皮素1較治療前顯著降低，FMD顯著升高(P<0.05)，且丹參多酚酸鹽組患者內皮微粒和內皮素顯著低于對照組，FMD水平顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2　兩組糖尿病腎病患者治療前后腎血管內皮功能變化的比較　±s)

FMD：血管擴張反應；對照組：給予胰島素控制血糖、尼莫地平控制血壓治療

2.3兩組DN患者治療前后HOMA-IR和ISI比較治療前，兩組患者的HOMA-IR、ISI比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組患者的HOMA-IR顯著低于治療前(P<0.05)，且丹參多酚酸鹽組顯著低于對照組(P<0.05)；治療后，兩組患者的ISI較治療前顯著升高，且丹參多酚酸鹽組顯著高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3　兩組糖尿病腎病患者治療前后胰島素抵抗水平比較　±s)

HOMA-IR：胰島素抵抗指數；ISI：胰島素敏感指數；對照組：給予胰島素控制血糖、尼莫地平控制血壓治療

3討論

DN是糖尿病的微血管并發癥之一，為進展性疾病，一旦發生，腎功能將持續惡化，并進展為終末期腎病[3-4]。DN是多因素參與并作用的結果。炎性細胞浸潤所導致的持續慢性炎癥反應是公認的導致DN的重要因素[5]。DN的出現與患者血糖水平控制不佳有關，但當DN發生時，單純積極控制血糖已經無法扭轉腎功能的持續惡化，必須加入針對性治療。

盧偉波等[6]研究顯示，具有活血化瘀作用的中藥可通過調節脂質代謝、抗氧化、保護血管內皮細胞等減輕糖尿病患者的微血管及動脈粥樣硬化病變。丹參是活血化瘀藥的代表，以往多用于心肌梗死和心肌缺血模型的研究，其在保護腎功能方面的研究較少。丹參多酚酸鹽是丹參的主要活性成分，具有促進鉀通道開放、抑制炎癥反應及其對內皮細胞的損傷、抑制醛糖還原酶活性并減輕鈣超載的作用，可減輕缺血/再灌注損傷[7-8]。DN是長期高糖及炎癥反應侵害腎血管內皮，進而干擾正常的濾過和重吸收功能，最終導致不可逆性腎小球硬化、腎功能惡化[9]。對DN患者加強血糖控制雖可減輕對腎功能的侵害，但是無法逆轉腎功能的實質性破壞及進一步惡化。在常規降糖治療方案中加入丹參進行聯合治療有望成為臨床治療的新方法。

DN患者普遍存在全身炎癥反應，本研究選擇hs-CRP、TNF-α及IL-6作為重點檢測的炎性因子。hs-CRP作為全身炎癥反應急性期的特異性標志物，是區分低水平炎性狀態的靈敏指標，其升高的時間及程度可有效評估病情的嚴重程度并預估疾病轉歸。研究認為，糖尿病微血管病變與動脈粥樣硬化終點事件相關，hs-CRP是動脈粥樣硬化的促炎因子，其在糖尿病微血管病變的發生過程中也起到了促進作用[10]。IL-6是由血管壁內皮細胞分泌的一種前炎性細胞因子，在動脈粥樣硬化的發生、發展中起重要作用，可以通過多種途徑誘導巨噬細胞產生TNF-α[11]。TNF-α可促進血管內皮細胞表達淋巴細胞相關抗原配體，增強T淋巴細胞與內皮細胞間的黏附，加速內皮細胞損傷，TNF-α水平可以直接判斷DN的進展程度[12]。本研究結果顯示，丹參多酚酸鹽可以有效降低DN患者血清中hs-CRP、TNF-α、IL-6水平。丹參多酚酸鹽可能通過早期抑制DN患者外周炎性因子的分泌，減輕全身慢性炎癥反應，延緩DN的進展。

糖尿病患者腎功能損傷的實質是腎血管內皮功能損傷。內皮微粒是內皮細胞激活與凋亡的產物，FMD水平可以評估心血管系統疾病患者的內皮功能，血漿中內皮素1水平的增高則可直接反映血管內皮損傷或功能失調[13-14]。本研究結果顯示，應用丹參多酚酸鹽后，患者內皮微粒、內皮素1水平降低、FMD水平升高，說明丹參多酚酸鹽可抑制內皮炎癥反應，減輕內皮細胞損傷，最終起到改善內皮功能的作用。糖尿病患者普遍存在胰島素抵抗，而DN患者的胰島素抵抗程度可能更嚴重，導致其血糖控制不佳、微血管損傷，換言之，減輕患者胰島素抵抗程度可能成為控制DN病情、減少微血管并發癥發生的有效途徑[15]。丹參多酚酸鹽可以切實發揮抗炎、保護內皮細胞功能等作用，但以上作用是否與其降低胰島素抵抗程度有關，目前尚未證實。HOMA-I和ISI是判斷患者是否存在胰島素抵抗及胰島素抵抗嚴重程度的最直觀、最準確的指標，本研究結果顯示丹參多酚酸鹽可以一定程度上提高胰島素敏感性。

綜上所述，早期DN患者接受丹參多酚酸鹽治療可以顯著緩解患者的全身炎性狀態，優化腎血管內皮功能，降低胰島素抵抗，減緩疾病進展。

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《醫學綜述》榮獲“RCCSE中國核心學術期刊(A-)”

在第四屆《中國學術期刊評價研究報告 (武大版)(2015-2016) 》中，《醫學綜述》被評為“RCCSE中國核心學術期刊(A-)”。

Clinical Values of Salvianolate on Early Diabetic Nephropathy

MAYINU·Yusufu，ZHAOHong-li.

(DepartmentofEndocrinology,XingjiangUygurAutonomousRegionPeople′sHospital,Urumqi830001,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of salvianolate on serum inflammatory factors and renal endothelial function of early diabetic nephropathy(DN).MethodsTotal of 118 DN patients from Xinjiang Uygur Autonomous Region People′s Hospital during Sep.2012 and Sep.2014 were included as research objects,according to random number table method,the patients were divided into control group and salvianolate group,59 cases in each group.The control group was given insulin to control the blood glucose,and nimodipine to control the blood pressure;the salvianolate group was added salvianolate on the basis of the control group′s regimen,200 mg/time,intravenous drip,once a day.The serum inflammatory cytokines levels,renal vascular endothelial function,insulin resistance levels 14 days after treatment of the two groups were compared.ResultsAfter treatment,the levels of hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP),tumor necrosis factor (TNF-α),interleukin (IL-6) in the salvianolate group were significantly lower than those in the control group[(9.14±1.73) mg/L vs (13.82±2.63) mg/L，(13.02±1.63) ng/L vs (35.28±5.81) ng/L，(15.92±2.74) ng/L vs (31.27±4.72) ng/L] (P<0.05).EMCs,EF-1 in the salvianolate group were significantly lower than that in the control group[(573.29±72.18)/μL vs (852.18±115.37)/μL，101.82±9.53) ng/L vs (231.76±15.62) ng/L](P<0.05),FMD in the salvianolate group was significantly higher than that in the control group[(10.87±2.18)% vs (7.12±0.83)%] (P<0.05).HOMA-IR of the salvianolate group was significantly lower than that in the control group[(2.32±0.45) vs (3.09±0.53)](P<0.05),ISIwas higher than the control group(-3.41±0.57 vs -4.39±0.63)(P<0.05).ConclusionSalvianolate can reduce the systemic inflammatory status,optimize vascular endothelium function,decrease insulin resistance,and it′s an ideal treatment for early DN.

Key words:Diabetic nephropathy; Salvianolate; Inflammatory cytokines; Endothelial function

收稿日期：2015-02-10修回日期：2015-04-28編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.059

中圖分類號：R284.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4382-03