miR-223與胃癌關系的研究進展

金吳娟 周曉穎 張國新

目前，惡性腫瘤已成為日益常見且嚴重影響人們生活質量的主要疾病之一［1］。中國按世界人口標化發(fā)病率排前10位的惡性腫瘤包括肺癌、胃癌、肝細胞癌、乳腺癌、食管癌、結直腸癌、子宮體癌、子宮頸癌、白血病和腦瘤／神經腫瘤；按世界人口標化病死率排前10位的依次為肺癌、肝細胞癌、胃癌、食管癌、結直腸癌、乳腺癌、子宮頸癌、白血病、腦瘤／神經腫瘤和子宮體癌。中國惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率呈逐年升高趨勢，并以肺癌、乳腺癌和消化道腫瘤為主［2］。消化系統(tǒng)腫瘤是目前較常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及病死率占全部惡性腫瘤的30%左右，在中國其發(fā)病率可占全部惡性腫瘤的50%以上［3］。食管癌、胃癌、結直腸癌等消化道腫瘤具有早期易轉移、晚期難治、預后較差等特點，病死率較高［1］。中國胃癌患者病死率總體呈上升趨勢，但在27個省（市）中并不統(tǒng)一，在城市中病死率有所下降，而在農村中普遍上升。與其他國家相比較，中國胃癌患者世界調整病死率居于首位［4］。

微小核糖核酸（miRNA）是由21～25個核苷酸組成的非編碼RNA，它通過與靶基因的3′端非翻譯區(qū)（3′-UTR）配對，促進mRNA的降解或抑制mRNA的翻譯，從而抑制其靶基因的表達［5］。miRNA廣泛存在于各種真核細胞中［6］，近年來的研究發(fā)現，miRNA參與細胞的增殖、分化和凋亡等細胞進程，在包括胃癌在內的多種腫瘤中異常表達［7］。

1 miRNA與胃癌

Shrestha等［8］報道約有352個miRNA在胃癌中異常表達，其中120個至少被二次報道。目前研究認為，在胃癌的形成過程中起誘導或促進作用的包括 miR-21、miR-23a、miR-27a、miR-9、miR-101、miR-106a、miR-130b、miR-106b-2簇、miR-200等，起抑制作用的包括 miR-31、miR-34、miR-34b／c、miR-93、miR-141、miR-181c、miR-218、let 家 族（let-7a、let-7b 以 及 let-7c）、miR-126、miR-218等［9-11］。研究表明，一方面miRNA通過調控原癌基因的活性，使細胞過度增殖，抑制細胞凋亡，發(fā)揮促癌作用；另一方面其通過調控腫瘤的生物學行為，抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移，發(fā)揮抑癌作用［12］。

2 miR-223與胃癌

miR-223在骨髓中顯著高表達并參與造血系統(tǒng)分化過程，其異常表達會導致血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生，進一步研究發(fā)現，miR-223也參與實體惡性腫瘤的發(fā)生過程［6］。目前有研究表明，在胃癌組織中miR-223顯著高表達［13］，提示miR-223在胃癌的發(fā)生發(fā)展中可能具有重要作用。其具體作用機制可能是miRNA與靶基因mRNA的3′-UTR堿基完全或不完全配對，降解或抑制mRNA的翻譯，從而在轉錄后沉默基因，并通過細胞內復雜的網絡狀調控體系，對生物體的發(fā)育、分化、增殖、凋亡、免疫調控等進行精確調節(jié)［14］。

2.1 miR-223在胃癌中的表達

與正常人群相比較，miR-223在腫瘤患者的血漿、血清及腫瘤組織中表達上調［15］。

相對于正常人群，在胃癌患者的胃黏膜組織及細胞中miR-223的表達顯著上調［16］。在經常飲酒的胃腺癌患者組織中也發(fā)現miR-223的表達明顯升高［17］。

一項針對50例胃癌患者及47名健康對照者血清RNA的研究發(fā)現，胃癌患者miR-223的表達水平顯著高于健康對照組，尤其是在晚期胃癌患者中［18］；Li等［19］的研究也得出相似的結論。另有研究表明，有淋巴結轉移的胃癌患者，其血清miR-223濃度明顯不同于無淋巴結轉移的患者［20］。更有體外實驗指出，miR-223的過度表達僅限于轉移性胃癌細胞系［21］。

2.2 miR-223在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用

郭玉慶等［22］研究指出，miR-223可通過抑制EPB41L3的表達而調控胃癌細胞的生長和侵襲，提示miR-223可能與胃癌的生長和轉移相關。Zhou等［23］在針對順鉑耐藥胃癌細胞系的體外實驗中發(fā)現，當下調miR-223后FBXW7表達會上調，且FBXW7的沉默可以部分逆轉miR-223下調對順鉑耐藥性的影響。而Li等［21］進一步指出，在轉錄因子Twist的誘導下，miR-223可通過直接靶向EPB41L3的3′-UTR，從而在轉錄后水平下調其表達，刺激非轉移性胃癌細胞系遷移和侵襲。目前主要有兩種方法可以阻斷miRNA的作用：（1）敲除miRNA基因或其在靶基因上的結合位點；（2）miRNA序列的特異性抑制［24］。Kang等［25］敲除miR-223下游基因STMN1后發(fā)現，胃癌細胞阻滯于G1期，并且其增殖、克隆、侵襲和遷移均受到抑制，間接反映了miR-223對胃癌的作用。也有研究表明，miR-223在轉錄后水平負向調節(jié)FBXW7／hCdc4的表達，從而調節(jié)胃癌細胞的增殖、侵襲和凋亡［26］。另有報道指出，miR-223 可通過作用于FBXW7，誘導其凋亡，從而調控人表皮生長因子受體2（HER2）陽性胃癌細胞對曲妥珠單抗的耐藥性［27］。

3 幽門螺桿菌與miR-223及胃癌的關系

Li等［19］研究表明，在胃癌患者以及健康對照組中，幽門螺桿菌（Hp）感染者血清中miR-223的表達水平均顯著高于無Hp感染者。Ma等［28］研究表明，Hp感染通過高表達miR-223，增加了癌細胞的增殖和遷移能力，從而在胃癌的進展中起重要作用。研究表明，Hp感染的胃癌患者其miR-223會過度表達，且miR-223高表達的Hp陽性胃癌患者的預后較差。而在根除Hp后，miR-223在胃癌高風險組以及對照組中表達均下降［29］。

4 胃癌中miR-223表達的意義

Hp陽性健康者血清miR-223水平明顯高于Hp陰性組，Ⅰ期胃癌患者的血清miR-223水平也明顯高于健康對照組［19］，這可能會為Hp及早期胃癌的篩查帶來新的希望。Kim等［20］發(fā)現有淋巴結轉移的胃癌患者的血清miR-223濃度明顯不同于沒有淋巴結轉移的胃癌患者，提示miR-223與胃癌患者病情的進展緊密相關，從而認為血清miR-223的水平可以作為預測有無淋巴結轉移的候選生物學標志物［20］。當miR-223表達降低時能顯著抑制胃癌細胞的增殖能力［16］，因此可以嘗試通過抑制miR-223的表達來達到治療胃癌的目的。同樣，miR-223的下游基因STMN1也有希望作為胃癌的一個潛在治療靶點及預后標志物［25］。目前在臨床實踐中發(fā)現，miR-223與人表皮生長因子受體-2（HER2）陽性胃癌細胞對曲妥珠單抗的耐藥有關，這使個體化治療成為可能，同時也發(fā)現，上升的miR-223會提高該細胞對傳統(tǒng)化學治療藥物順鉑的敏感性［27］。因為miR-223在原發(fā)性胃癌中的高表達及無轉移生存率差［21］，且miR-223與胃癌患者的無復發(fā)生存率和總生存率密切相關［30］，所以這一預后標志物可為將來的治療提供參考。在彌漫性胃腺癌中，miR-223的下游基因STMN1的表達與疾病特異性生存期相關，推測可以通過STMN1的表達來判斷胃癌的預后［25］。

5 展望

隨著近年來miRNA在消化道腫瘤發(fā)生、發(fā)展、耐藥和預后方面研究的不斷深入，對于miR-223在消化道腫瘤的診斷及治療上的作用有了深入的了解，但miR-223的調控機制較為復雜，需要從多方面對其進行深一步的探索和求證。此外，miR-223能否成為消化道腫瘤新的診斷標志物，以及能否成為消化道腫瘤基因治療的有效靶點，對于開拓消化道腫瘤的研究有著積極意義。

1 馬俊，李博，王麗萍，等.消化道腫瘤MDR1基因和P-糖蛋白的表達與化療藥物耐藥的關系.廣東醫(yī)學，2013，34：3120-3123.

2 代敏，任建松，李霓，等.中國2008年腫瘤發(fā)病和死亡情況估計及預測.中華流行病學雜志，2012，33：57-61.

3 楊志平.消化道腫瘤中小RNA的分子調控機制及腫瘤臨床標志物研究.北京工業(yè)大學，2013.

4 孫秀娣，牧人，周有尚，等.中國胃癌死亡率20年變化情況分析及其發(fā)展趨勢預測.中華腫瘤雜志，2004，26：4-9.

5 陳杰，于雙妮，馬怡輝，等.人胰腺癌中miRNAs的差異表達及部分功能研究／／中華醫(yī)學會病理學分會2010年學術年會日程及論文匯編，2010.

6 張勤，李濤，周克元，等.miR-223與惡性腫瘤.廣東醫(yī)學，2012，33：2524-2526.

7 余江流，凌志強，毛偉敏.食管癌miRNA研究進展／／第五屆浙江省胸部腫瘤論壇暨長三角專家峰會論文集，2012.

8 Shrestha S，Hsu SD，Huang WY，et al.A systematic review of microRNA expression profiling studies in human gastric cancer.Cancer Med，2014，3：878-888.

9 Matsushima K，Isomoto H，Yamaguchi N，et al.MiRNA-205 modulates cellular invasion and migration via regulating zinc finger E-box binding homeobox 2 expression in esophageal squamous cell carcinoma cells.J Transl Med，2011，9：30.

10 Ding DP，Chen ZL，Zhao XH，et al.MiR-29c induces cell cycle arrest in esophageal squamous cell carcinoma by modulating cyclin E expression.Carcinogenesis，2011，32：1025-1032.

11 Wijnhoven BP，Hussey DJ，Watson DI，et al.MicroRNA profiling of Barrett′s oesophagus and oesophageal adenocarcinoma.Br J Surg，2010，97：853-861.

12 宋菲，劉明.miRNA與胃癌的相關性研究進展.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2012，6：8258-8260.

13 Yao Y，Suo AL，Li ZF，et al.MicroRNA profiling of human gastric cancer.Mol Med Rep，2009，2：963-970.

14 王迎昕，郜恒駿，陳錫美，等.miRNA與消化系統(tǒng)腫瘤的關系.國際內科學雜志，2008，35：609-612.

15 Wei Y，Yang J，Yi L，et al.MiR-223-3p targeting SEPT6 promotes the biological behavior of prostate cancer.Sci Rep，2014，4：7546.

16 殷丹丹，孔榮，劉志軍，等.miR-223促進人胃癌MGC-803細胞增殖的研究.現代生物醫(yī)學進展，2013，13：3814-3817.

17 Stánitz E，Juhász K，Tóth C，et al.Evaluation of microRNA expression pattern of gastric adenocarcinoma associated with socioeconomic，environmental and lifestyle factors in northwestern Hungary.Anticancer Res，2013，33：3195-3200.18 Wang H， Wang L， Wu Z，et al.Three dysregulated microRNAs in serum as novel biomarkers for gastric cancer screening.Med Oncol，2014，31：298.

19 Li BS，Zhao YL，Guo G，et al.Plasma microRNAs，miR-223，miR-21 and miR-218，as novel potential biomarkers for gastric cancer detection.PLoS One，2012，7：e41629.

20 Kim SY，Jeon TY，Choi CI，et al.Validation of circulating miRNA biomarkers for predicting lymph node metastasis in gastric cancer.J Mol Diagn，2013，15：661-669.

21 Li X，Zhang Y，Zhang H，et al.miRNA-223 promotes gastric cancer invasion and metastasis by targeting tumor suppressor EPB41L3.Mol Cancer Res，2011，9：824-833.

22 郭玉慶，張建華，郭玉雙.miR-223通過靶定EPB41L3促進胃癌生長和侵襲的研究.哈爾濱醫(yī)科大學學報，2014，48：381-385.

23 Zhou X，Jin W，Jia H，et al.MiR-223 promotes the cisplatin resistance of human gastric cancer cells via regulating cell cycle by targeting FBXW7.J Exp Clin Cancer Res，2015，34，1：28.

24 王利平，王啟之.miRNA實驗技術及與消化道腫瘤關系的研究進展.國際消化病雜志，2014，34：59-62.

25 Kang W，Tong JH，Chan AW，et al.Stathmin1 plays oncogenic role and is a target of microRNA-223 in gastric cancer.PLoS One，2012，7：e33919.

26 Li J，Guo Y，Liang X，et al.MicroRNA-223 functions as an oncogene in human gastric cancer by targeting FBXW7／hCdc4.J Cancer Res Clin Oncol，2012，138：763-774.

27 Eto K，Iwatsuki M，Watanabe M，et al.The sensitivity of gastric cancer to trastuzumab is regulated by the miR-223／FBXW7 pathway.Int J Cancer，2015，136：1537-1545.

28 Ma L，Chen Y，Zhang B，et al.Increased microRNA-223 in Helicobacter pylori-associated gastric cancer contributed to cancer cell proliferation and migration.Biosci Biotechnol Biochem，2014，78：602-608.

29 Shiotani A，Uedo N，Iishi H，et al.H.pylori eradication did not improve dysregulation of specific oncogenic miRNAs in intestinal metaplastic glands.J Gastroenterol，2012，47：988-998.

30 Li X，Zhang Y，Zhang Y，et al.Survival prediction of gastric cancer by a seven-microRNA signature.Gut，2010，59：579-585.