新輔助化療聯合腹腔鏡手術治療進展期胃癌的臨床療效及對患者圍手術期免疫功能的影響

張建斌

胃癌是全世界發病率和致死率最高的消化道惡性腫瘤之一［1］。目前，胃癌根治術后患者5年生存率僅維持在28%的低水平，并且患者確診1年內病死率高達80%［2］。胃癌術前新輔助化療能夠顯著提高手術切除率，降低術后復發、轉移風險，已經成為進展期胃癌治療領域的研究熱點。本研究旨在觀察新輔助化療聯合腹腔鏡手術治療進展期胃癌的臨床療效及對患者圍手術期免疫功能的影響，為疾病的臨床治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2015年1月我院收治的進展期胃癌患者110例，其中男68例，女42例;年齡29～71歲，中位年齡(54.61±8.35)歲。入選標準:(1)均經胃鏡和病理檢查確診;(2)經螺旋CT和超聲胃鏡明確為進展期胃癌Ⅰ～Ⅲ期;(3)ECOG評分:0～1分;(4)術前未接受過放化療等相關治療;(5)肝腎功能、凝血功能正常，能耐受手術及無其他手術禁忌證者;(6)B超、CT等檢查未發現肝臟、骨骼、肺、淋巴結遠處轉移者;(7)患者和家屬均簽署知情同意書。排除標準:(1)嚴重心、肝、腎、血液系統疾病者;(2)術中發現腫瘤已播散至腹腔或遠處轉移者。110例患者隨機分為對照組和觀察組，每組55例，2組年齡、性別比、體重指數(BMI)、血紅蛋白、血清白蛋白、腫瘤直徑、腫瘤部位、TNM分期、分化程度等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料和臨床病理特征比較n=55

1.2 方法 觀察組術前采用XELOX方案化療，即卡培他濱聯合奧沙利鉑。第1～14天口服卡培他濱2 500 mg/m2，2次/d，同時靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2持續3 h，每3周為1個化療周期，連用2個療程。2個化療周期后復查胃鏡、增強CT以觀察化療效果，腫瘤原發病灶明顯縮小者繼續化療2個周期。化療期間定期檢查血常規、肝腎功能、凝血功能。若白細胞數低于3×109/L或中性粒細胞數低于1.5×109/L，可使用重組人粒細胞集落刺激因子以提升白細胞。如患者肝腎功能毒副反應超過Ⅱ級，消化道毒副反應超過Ⅲ級則停止化療并給予對癥治療，待癥狀減輕或有關指標恢復后繼續化療，化療藥物劑量酌情降低。化療結束后2～4周行腹腔鏡手術。對照組在確診2周內行腹腔鏡手術。2組患者手術方式均為D2胃癌根治術。

1.3 觀察指標及檢測方法 (1)手術時間、術中出血量、住院時間及術后并發癥發生情況;(2)腫瘤TNM分期;(3)化療毒副反應，主要包括骨髓抑制、肝腎功能受損、胃腸道反應等;(4)采用coulter Epics XL流式細胞儀(美國貝克曼公司)檢測外周血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)及NK細胞活性;(5)采用7080全自動生化分析儀(日本日立公司)行免疫比濁法檢測外周血IgG、IgA、IgM水平;(6)3年無瘤生存期、總生存期、復發、轉移及死亡情況。

1.4 療效判定標準 完全緩解(CR):主要病灶縮小＞50%，癥狀消失或明顯緩解;部分緩解(PR):病灶縮小28% ～50%，癥狀有所緩解;疾病穩定(SD):病灶縮小＜30%或增大＜20%，影像學表現及癥狀未有明顯好轉;疾病進展(PD):病灶增大＞20%［3］。有效率=CR+PR/總例數×100%。

1.5 統計學分析 應用SPSS 15.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組療效比較 2組治療有效率分別為76.36%(42/55)、56.36%(31/55)，觀察組顯著高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 2組療效比較 n=55，例(%)

2.2 2組治療后TNM分期比較 與術前臨床TNM分期比較，對照組患者術后病理TNM分期有下降趨勢2例，但差異無統計學意義(P＞0.05);觀察組患者術后病理 TNM分期明顯降低19例，腫瘤降期率為34.55%(19/55)，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.3 2組手術效果比較 與對照組比較，觀察組手術切除率明顯提高，手術時間和術中出血量有一定程度增加，差異有統計學意義(P＜0.05)。2組住院時間及術后并發癥發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3、4。

表3 2組手術指標比較 n=55

表4 2組并發癥比較 例(%)

2.4 2組免疫球蛋白比較 2組治療前IgA、IgG、IgM比較差異無統計學意義(P＞0.05)，治療后IgA、IgG、IgM均較治療前明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05)，但觀察組上述指標高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表5。

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

2.5 2組T淋巴細胞亞群、NK細胞活性比較 2組治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞活性比較差異無統計學意義(P＞0.05)，治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞活性均較治療前明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05)，但觀察組上述指標高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表6。

表6 2組T淋巴細胞亞群、NK細胞活性比較n=55，±s

表6 2組T淋巴細胞亞群、NK細胞活性比較n=55，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組治療后比較，#P ＜0.05

組別 時間 CD+3 CD+4 CD+8 CD+4/CD+8 NK對照組 治療前 64.62±8.43 41.74±5.93 28.35±4.46 1.47±0.2424.43 ±3.54治療后 40.82 ±6.56* 18.64 ±3.23* 15.74 ±2.63* 1.18 ±0.16* 9.43 ±1.52*觀察組 治療前 66.11±9.35 40.45±5.33 27.83±4.27 1.45±0.23 25.15 ±3.62治療后 52.61 ±7.25*# 31.73 ±4.02*# 21.34 ±3.42*# 1.49 ±0.25*# 17.25 ±2.63*#

2.6 2組復發率、轉移率、病死率比較 治療后隨訪1年，2組均無失訪病例。對照組復發26例，其中Ⅱ期6例，ⅢA期 13例，ⅢB期 7例，復發率為 47.27%(26/55);觀察組復發10例，其中Ⅱ期2例，ⅢA期6例，ⅢB期2例，復發率18.18%(10/55)，差異有統計學意義(P＜0.05)。對照組出現遠處轉移28例，其中淋巴結轉移16例，肝轉移8例，骨轉移4例，轉移率為50.91%(28/55);觀察組出現遠處轉移11例，其中淋巴結轉移6例，肝轉移3例，骨轉移2例，轉移率20.0%(11/55)，差異有統計學意義(P＜0.05)。對照組死亡3例，病死率5.45%(3/55)，觀察組無死亡病例，病死率0，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表7。

表7 2組復發率、轉移率、病死率比較n=55，例(%)

2.7 2組預后比較 觀察組無瘤生存期和總生存期分別為(2.84 ±0.71)年、(4.26 ±1.03)年，對照組無瘤生存期和總生存期分別為(1.35±0.22)年、(2.56±0.44)年，觀察組無瘤生存期和總生存期顯著長于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表8。

表8 2組預后比較n=55，年，±s

表8 2組預后比較n=55，年，±s

注:與對照組比較，*P ＜0.05

組別 無瘤生存期 總生存期對照組1.35 ±0.22 2.56 ±0.44觀察組 2.84 ±0.71* 4.26 ±1.03*

3 討論

新輔助化療是進展期胃癌綜合療法的有效手段之一，主要具有以下優點:(1)減輕病灶與周圍組織的粘連，降低腫瘤臨床分期，提高手術切除率;(2)殺滅腫瘤細胞，減低腫瘤細胞的轉移活性，破壞淋巴結轉移病灶，降低術后復發轉移幾率;(3)根據腫瘤細胞對化療藥物的敏感性制定術后化療方案。國內外多項研究均證明術前新輔助化療不僅能夠有效降低胃癌患者TNM臨床分期，提高手術切除率，還能消滅脈管中殘存的腫瘤細胞及微小的轉移灶，降低術后復發轉移率，改善患者預后［4］。MAGIC研究通過對比術前聯合新輔助化療組與單純手術組的臨床療效，結果顯示，術前聯合新輔助化療組能夠提高患者生存率，降低術后復發、轉移及病死率，且并未增加術后并發癥發生率。此項研究結果充分證實新輔助化療聯合手術治療進展期胃癌療效確切。然而，由于不同人群對胃癌化療藥物的敏感性及毒副反應不同，臨床工作中仍缺乏統一的金標準化療方案。目前，以鉑類為基礎的多藥聯合化療方案已經得到廣泛認可和應用。

本研究采用奧沙利鉑聯合卡培他濱的術前新輔助化療方案，結果顯示，觀察組治療有效率明顯高于對照組(分別為 76.36%、56.36%)，且手術切除率從69.09%提高至 83.64%，與 Schuhmacher等［5］報道的結果相似。另外，雖然觀察組在手術時間和出血量方面稍有增加，但其并未加大術后并發癥發生率。說明新輔助化療聯合腹腔鏡手術治療進展期胃癌安全可行，且術后并發癥發生率低。另外，免疫功能的恢復對于胃癌患者預后至關重要。本研究結果顯示，2組治療后患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 細胞活性及IgA、IgG、IgM均較治療前明顯降低，但觀察組以上指標恢復情況優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，提示新輔助化療聯合腹腔鏡手術對機體細胞免疫和體液免疫的抑制作用較輕，患者免疫功能的恢復好于單純腹腔鏡手術治療。另外，本研究結果表明，觀察組患者術后復發、轉移及病死率明顯降低，無瘤生存期及總生存期明顯延長，提示新輔助化療聯合腹腔鏡手術能夠改善患者預后，與他人報道［6］一致。

總之，本研究結果表明新輔助化療聯合腹腔鏡手術治療進展期胃癌療效確切，能夠明顯提高臨床治療效果及手術切除率，降低腫瘤臨床分期及復發、轉移、病死率，改善患者預后，且化療藥物毒副反應少。因此，新輔助化療聯合腹腔鏡手術治療進展期胃癌的綜合應用價值高，值得臨床推廣應用。

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5 Schuhmacher C，Gretschel S，Lordick F，et al.Neoadjuvant chemotherapy compared with surgery alone for locally advanced cancer of the stomach and cardia:European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized trial 40954.J Clin Oncol，2010，28:5210-5218.

6 陳浮，朱海杭，王璐.卡培他濱聯合奧沙利鉑術前新輔助化療治療中晚期胃癌的療效分析，2014，29:53-55.