替吉奧聯合奧沙利鉑一線治療晚期肝內膽管癌患者療效和安全性評價

郝文勝，張東成，桂東，唐亮

作者單位：230031合肥市　解放軍第105醫院腫瘤二科

替吉奧聯合奧沙利鉑一線治療晚期肝內膽管癌患者療效和安全性評價

郝文勝，張東成，桂東，唐亮

作者單位：230031合肥市解放軍第105醫院腫瘤二科

第一作者：郝文勝，男，46歲。E-mail:hws69@sina.com

【摘要】目的評價替吉奧聯合奧沙利鉑（SOX）方案治療晚期肝內膽管癌患者的臨床療效和安全性。方法19例晚期肝內膽管癌患者一線接受SOX方案化療，即第1天給予奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注（2 h內滴完），第1～14天給予替吉奧80 mg. m2-1.d-1，分2次口服，休息7天，即每21天為1個周期。在化療結束后評價療效和毒副反應。結果19例患者均接受2個周期以上的SOX方案化療，平均（4.3±1.8）周期；PR 3例（15.8%），SD 7例（36.8%），PD 9例（47.4%）。臨床獲益10例（52.6%）；平均疾病進展時間為（5.1±3.6）月，平均總生存時間為（8.5±6.5）月；主要的毒副反應為骨髓抑制17例、惡心/嘔吐7例、外周神經毒性3例，均為I～II級。結論SOX方案一線治療晚期肝內膽管癌患者有一定的療效，毒性反應可耐受，值得臨床進一步研究。

【關鍵詞】肝內膽管癌；替吉奧；奧沙利鉑；化療

Efficacy and safety of S- 1 plus oxaliplatin as first- line treatment in patients with advanced intrahepatic cholangio-

carcinomas

Hao wensheng，Zhang dongcheng，Gui dong，et al. Second Department of Radiotherapy，105th Hospital of PLA，

Hefei 20031，Anhui Province，China

【Key words】Intrahepatie cholangiocarcinomas；S-1；Oxaliplatin；Chemotherapy

膽管癌是起源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，其中發生在二級膽管及其遠端的肝內小膽管的膽管癌被稱為肝內膽管癌（Intrahepatie cholangiocarcinomas，ICCs）[1，2]，以手術治療為主。對于失去手術機會的ICC患者行最佳支持治療的平均生存時間不足6個月。到目前為止，針對該類患者尚無明確的姑息治療指南。近20年來，化療作為一種姑息治療手段被廣泛應用。隨著奧沙利鉑、替吉奧、卡培他濱等新型化學治療藥物的出現，化療反應率有了很大程度的提高[3]。本研究旨在分析應用替吉奧聯合奧沙利鉑方案一線治療的19例晚期肝內膽管癌患者的療效和不良反應發生情況，現報道如下。

1　資料與方法

1.1病例來源我院2011年10月至2013年1月收治的經肝穿刺細胞學確診的無法手術切除的晚期肝內膽管細胞癌19例，男12例，女7例；年齡（56.3±8.7）歲。所有患者KPS評分＞70分，預計生存期＞3個月。病理學類型為高分化腺癌11例，中低分化腺癌8例。11例因黃疸行經皮肝穿刺膽道引流術（Percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD），5例在確診時已發生肺轉移，1例在確診時已發生骨轉移。

1.2治療方法患者均簽署化療知情同意書。選用SOX方案化療：即第1天給予奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）130 mg/m2，靜脈滴注（2 h內滴完），第1～14天給予替吉奧（S-1，日本Taibo制藥公司）80 mg.m2-1.d-1，分2次口服，休息7天，即每21天為1個周期。每例患者接受6個周期的化療。在使用奧沙利鉑前，常規行止吐、護胃治療，不使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）預防性治療。當出現Ⅱ度以上的骨髓抑制時，給予相應的支持治療。當患者拒絕化療、疾病進展或者發生不良反應難以耐受時，停止化療。

1.3療效評價標準按實體瘤療效評價標準2.0（Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 2.0）評價治療效果，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。按美國癌癥研究所（NCI）化療毒性分級標準（CTC）觀察不良反應，分為0～Ⅳ級。根據奧沙利鉑的感覺神經毒性分級標準，觀察用藥后的末梢神經反應，0級是感覺正常；Ⅰ級是遇冷后出現感覺異常或感覺遲鈍，7天內癥狀完全消失；Ⅱ級是出現感覺異常或感覺遲鈍，21天內完全消退；Ⅲ級是感覺異常或感覺遲鈍，21天內不能完全消退；Ⅳ級是感覺異常或感覺遲鈍，伴功能障礙。疾病進展時間（Time to progression，TTP）是從患者開始化療到出現疾病進展的時間；總生存（Overall survival，OS）是從患者化療開始到因各種原因引起死亡的時間。

1.4統計學處理計量資料以（x±s）表示，應用Kaplan-Meier法估計生存率。統計分析在SPSS 13.0軟件中完成。

2　結果

2.1臨床療效19例患者均接受2個周期以上SOX方案化療，平均（4.3±1.8）周期。在化療結束后評價治療效果及毒副反應，結果PR 3例（15.8%），SD 7例（36.8%），PD 9例（47.4%）。臨床獲益10例（52.6%）。隨訪截止至2013年7月21日，患者全部死亡，平均TTP為（5.1±3.6）月，平均OS為（8.5±6.5）月，其TTP和OS曲線見圖1、圖2。典型患者化療前后腹部CT表現見圖3。

2.2毒副反應主要毒副作用有外周神經毒性、骨髓抑制、消化道反應，均為I～II級，未出現與治療相關的死亡。出現貧血及中性粒細胞和血小板減少的患者均在化療結束后自行恢復。最常見的非血液學毒性是惡心、嘔吐，其次是外周神經毒性，在停用化療藥物后癥狀自行緩解（表1）。

3　討論

全世界膽管癌發病率占消化系統惡性腫瘤的3%左右，其中大約五分之一的膽管癌為肝內膽管癌[4，5]。最近幾年，肝內膽管癌的發病率呈現逐年升高的趨勢[6]。肝內膽管癌的惡性程度高，治療首選手術切除，但大部分患者確診時已經失去手術機會[7]，對體能評分較高的晚期膽管癌患者進行化療，能夠延長患者生存時間，在一定程度上能提高生活質量[8，9]。目前，臨床對肝內膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌、壺腹部癌等進行了深入的研究[10]，發現肝內外膽管癌在分子水平、，臨床行為及對化療的反應上有其特點，部分研究顯示肝內膽管癌的預后比肝外膽管癌差[11]。我們旨在對肝內膽管癌進行研究。針對晚期肝內膽管癌有效的藥物有奧沙利鉑、順鉑，吉西他濱、卡培他濱、替吉奧等，然而有效的聯合化療方案還沒有統一的標準[12]。

替吉奧（S-1）是氟尿嘧啶類抗腫瘤口服藥，最先由日本Taibo制藥公司研制開發，由替加氟和吉美嘧啶或奧替拉西鉀共同組合而成。吉美嘧啶能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從替加氟釋放出來的5-氟尿嘧啶的分解代謝，有助于延長血中和腫瘤組織中5-氟尿嘧啶有效藥物濃度時間，從而達到與5-氟尿嘧啶持續靜脈滴注類似的療效。奧替拉西鉀能夠阻斷5-氟尿嘧啶的磷酸化，口服給藥之后，奧替拉西鉀在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而降低5-氟尿嘧啶導致的胃腸道不適。

奧沙利鉑為新型鉑類抗腫瘤藥，其藥理學特點與其他鉑類抗腫瘤藥物相似，也是以DNA作為靶作用部位，從而阻斷DNA的轉錄與復制。奧沙利鉑結合DNA后形成復合結構，更加牢固和緊密，因此認為奧沙利鉑擁有更加強烈的細胞毒作用。而且，奧沙利鉑與多種抗腫瘤藥物，如吉西他濱、伊立替康、5-氟尿嘧啶等有協同增加藥效的作用[13]，因而可以聯合使用。大量臨床試驗證實奧沙利鉑聯合替吉奧方案在消化道腫瘤，尤其是胃癌、腸癌中療效好、安全性高，得到了廣泛的應用和認可，但其在膽管癌中的使用僅在國外有小樣本的報道。

我們的研究發現在晚期肝內膽管癌應用SOX方案的有效率為15.8%，臨床獲益率為52.6%，中位生存時間為8.5個月。應用SOX方案的主要不良反應為貧血、白細胞下降、外周神經毒性、惡心/嘔吐，均為I～II級，可耐受，沒有發現嚴重的不良反應，不良反應發生情況與在胃癌中的應用相似。

本研究說明SOX方案對晚期肝內膽管癌有一定的療效，安全性較高，可在一定程度上延長患者生存時間。因肝內膽管癌發病率低，本研究納入的病例數有限，故SOX方案在晚期肝內膽管癌治療中的地位有待進一步的大樣本研究。

【參考文獻】

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[12]徐長風，陳思翰，李凌.原發性肝癌的化療與分子靶向治療進展.實用肝臟病雜志，2014，17（3）：228-230.

[13]Raymond E，Chaney SG，Taamma A，et al. Oxaliplatin are view of preclinical and clinical studies. Ann Oneol，1998，9（10）: 1053-1057.

（收稿：2014-08-22）

（本文編輯：陳宗炳）

·短篇論著·

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.023