納米氧化石墨烯在腫瘤顯像和治療領域的研究進展

尤培紅, 王明偉, 楊仕平

(1.復旦大學附屬腫瘤醫院 核醫學科,上海 200032; 2.上海師范大學 生命與環境科學學院,上海 200234)

納米氧化石墨烯在腫瘤顯像和治療領域的研究進展

尤培紅1,2, 王明偉1, 楊仕平2

(1.復旦大學附屬腫瘤醫院 核醫學科,上海 200032; 2.上海師范大學 生命與環境科學學院,上海 200234)

摘要:納米氧化石墨烯,即石墨烯的氧化衍生物,作為一種新型二維的碳納米材料,具有超大的比表面積和優異的光熱效果等性質,已成為納米醫學領域中備受關注的研究熱點.它含有大量的活性化學基團,比如羧基、羰基、羥基和環氧基等,既容易對其進行生物化學功能化,又使其具有很好的生物相容性,因此在生物醫學領域中表現出很強的應用潛能.首先簡要概述了納米氧化石墨烯的制備與功能化方法,然后重點介紹它在生物醫學領域的應用研究,包括其體內外毒性測試和腫瘤顯像與治療方面的研究進展.

關鍵詞:納米氧化石墨烯; 功能化; 腫瘤; 顯像; 治療

0引言

由于其特有的物理與化學性質,各種各樣的納米材料經過顯像信號標記和藥物負載之后被廣泛地用于癌癥診斷和治療[1-2].相比于傳統的造影劑和治療藥物,多功能納米材料可以在診斷疾病的同時達到治療的目的,即具備診治一體化的能力,為今后提供了一種新的可能的癌癥診療模式[3-4].

石墨烯 (Graphene),目前已知最薄的新型二維碳納米材料,是由單層碳原子以sp2雜化軌道組成的六角型、蜂巢狀平面薄膜,具有超大的比表面積[5],在生物醫學方面的應用引起了越來越多的關注.比較而言,納米氧化石墨烯 (Nano Graphene Oxide,NGO),即石墨烯的氧化物形式,含有大量的含氧活性基團,如羥基、環氧基、羰基和羧基等,前兩種基團主要位于其基面,而后兩種則分布于其邊緣,因此NGO具有很好的分散性和生物相容性[6-7].到目前為止,生物化學功能化的納米石墨烯和NGO在生物醫學方面的應用表現出很大的潛力,應用范圍已經涉及到生物傳感器、腫瘤顯像和治療(藥物輸送和基因轉染) 等.例如,許多課題組研究了石墨烯材料的體內外毒性,發現未經功能化的石墨烯具有毒性,然而,NGO則在體外的細胞實驗和小動物體內實驗中都沒有明顯的毒副作用[8].功能化NGO和以石墨烯為載體的納米復合物具有光學和磁學性質,可用于腫瘤的熒光、超聲和磁共振成像[9].利用功能化NGO的近紅外吸收特性,可對腫瘤進行有效的在體光熱治療[10].此外,由于其特有的電學、力學、光學、熱學等性質,石墨烯及其衍生物已經被廣泛應用于量子物理、透明導體、納米復合材料和催化研究等[11-15].本文作者主要綜述了納米NGO在生物醫學領域的研究進展和應用.

1納米氧化石墨烯的制備方法

石墨烯是一類疏水性的物質,而其衍生物NGO含有大量的含氧基團,是一種親水性的物質,可以高度分散在水溶液中.NGO通常是由石墨經化學氧化和超聲制備獲得,目前最常用的方法是Hummers法[16].采用改性的Hummers法制備氧化石墨,兩步法可以提高氧化程度.GO的制備路線如示意圖1所示,首先在濃硫酸存在下通過P2O5與K2S2O8制備預氧化石墨,干燥處理后再用KMnO4進一步氧化,制備氧化石墨,最后通過反復超聲、離心處理得到氧化石墨烯.

2納米氧化石墨烯的功能化

納米材料的表面化學性質是提高其生物相容性的關鍵所在.雖然NGO具有很好的水溶性,但是電荷屏蔽效應等因素的存在而導致其在生理緩沖鹽溶液中發生聚沉現象.基于不同的應用目的,通過不同的表面生物化學修飾,可以實現NGO的功能化,從而開展生物醫藥領域的相關應用研究[17].

2.1　共價修飾的納米氧化石墨烯

如前所述,NGO表面含有多種含氧活性基團,比如羧基等,它們正好為共價方法修飾NGO提供了簡便易行的化學反應位點.聚乙二醇(PEG)是一種親水性很好的聚合物,被廣泛應用于功能化修飾不同的納米材料來提高其生物相容性,改善其體內的藥物代謝動力和腫瘤靶向性.2008年,Dai課題組用六臂氨基PEG的末端氨基和NGO的羧基共價結合,制備了PEG修飾的NGO(圖2),它在生理溶液中體現了良好的穩定性和分散性[18].

除了PEG之外,還有其他的親水性分子可用于共價修飾NGO.Liu課題組用氨基修飾的右旋糖酐(DEX)與NGO共價結合,大大提高了NGO在生理溶液中的溶解性和穩定性[8].除了NGO的羧基可以發生化學反應外,其上面的環氧基也可與其他聚合物結合.例如,Niu課題組報道了氨基化的聚賴氨酸(PLL)功能化的NGO便是利用了此類反應[19].

2.2　非共價修飾的納米氧化石墨烯

2.2.1基于π-π相互作用的非共價修飾納米氧化石墨烯

NGO表面具有很強的π電子效應,因此可以和含芳香環的化學藥物分子以π-π相互作用形式而結合.Liu等用單鏈DNA和石墨烯間的π-π鍵合力證實,向化學還原的NGO體系中引入了DNA鏈,使其具有良好的水溶性[20].

2.2.2基于靜電作用的非共價修飾納米氧化石墨烯

Liu等利用帶有正電荷的、被廣泛用于基因轉染的聚合物聚乙烯亞胺(PEI)研制了非共價修飾NGO體系,所得材料比未經修飾的NGO的生理穩定性好,同時也比單一的PEI毒性有所減小,并提高了基因轉染率[21].

Misra等利用帶有正電荷的葉酸結合聚氨基葡糖,包裹阿霉素(DOX),加載到NGO上,所得材料具有pH敏感性藥物釋放的特點[22].

2.2.3基于疏水作用的非共價修飾納米氧化石墨烯

通過牛血清蛋白中的非極性氨基酸的疏水作用能非共價修飾NGO.Huang等發現NGO在牛胎血清蛋白中經超聲處理,得到蛋白質修飾的NGO,該復合物具有極低的細胞毒性[23].

2.3　納米粒子雜化修飾的納米氧化石墨烯

許多無機納米粒子,包括Au,Ag,Pd,Pt,Cu,TiO2,ZnO,MnO2和Fe3O4等在內的金屬和金屬氧化物,都已被用于石墨烯及其衍生物的雜化修飾,并且此類納米復合物可用于不同的領域[24-26].例如,四氧化三鐵納米粒子雜化修飾的NGO與(GO-IONP)具有很好的光學活性和磁性,引起了生物醫學領域的廣泛關注.2008年,Chen等研制出了GO-IONP,用于控制藥物的傳遞和釋放[27].Zhang等報道GO-IONP可作為細胞標記和磁共振的造影劑[28].Liu等研制出的GO-IONP體系,同時被氨基化PEG進行共價修飾和兩親性分子C18PMH-PEG進行非共價修飾,該材料可用于體內多種成像導航的光熱治療以及藥物靶向傳遞[29].

3納米氧化石墨烯在生物醫學領域的應用研究

3.1　納米氧化石墨烯的體內外毒性研究

3.1.1納米氧化石墨烯的體外毒性

生物安全性一直都是納米材料的一個重要研究方面.如前所述,納米石墨烯及其衍生物在生物醫學領域的應用引起研究者的極大興趣,其體內外毒性研究也備受關注.NGO對蛋白質有極強的吸附能力,它被濃度為10%的胎牛血清包覆后,細胞毒性大大降低[30].Chang等研究了NGO對人肺癌A549細胞的形態、活力、死亡率和細胞膜完整性的影響,以考察其毒性[31].結果顯示,NGO沒有進入癌細胞,沒有明顯的毒性作用,然而,在高濃度下,NGO也可輕微損傷細胞活性.因此,NGO的細胞毒性和材料的劑量與尺寸有關,在應用于生物體系中時要充分考慮.

3.1.2納米氧化石墨烯的體內毒性

納米材料的體內生物分布和器官毒性是研究其生物安全性的直接而有效的實驗手段.為了了解NGO的體內分布與毒性情況,Huang課題組將188Re標記的NGO通過小鼠尾靜脈注射后發現,該材料在小鼠肺內有大量聚集[32].Dash課題組發現將未經修飾的NGO通過小鼠尾靜脈注射后,對血小板有很高的促凝性和凝聚性[33].上述結果表明,未經修飾的NGO通過尾靜脈注射后在小鼠肺部有明顯聚集并可能引起肺部炎性.

Liu課題組研究了PEG修飾納米氧化石墨烯(NGO-PEG)的長時間的體內分布與毒性測試[34].其實驗方法是用125I標記NGO-PEG修飾的(圖3a),再將其通過尾靜脈注射入小鼠體內.結果顯示,125I-NGO-PEG主要在小鼠的網狀內皮系統內聚集,包括肝臟和脾臟(圖3b).不同于未經修飾的NGO,肺對NGO-PEG的吸收極低,表明納米材料表面修飾的重要性.肝臟和脾臟在整個實驗過程中對125I-NGO-PEG的吸收隨時間而逐漸減少,表明NGO-PEG能夠從小鼠體內排出.

為了驗證NGO-PEG的器官毒性,他們進一步解剖實驗鼠,獲取肝臟等主要器官,并行H&E染色.實驗初始階段,肝臟上面有大量的黑點,這是由于肝臟對NGO的吸收所致,但是在20 d后黑點基本消除(圖3c~e),表明125I-NGO-PEG能夠從小鼠體內排出.為進一步說明NGO-PEG無明顯的毒副作用,他們對比了空白組與實驗組小鼠的各個器官,并未發現有明顯區別(圖3f).因此,NGO-PEG具有超小的尺寸和極好的生物相容性,并且以20 mg·kg-1的尾靜脈注射后,沒有引起明顯的毒性.

3.2　納米氧化石墨烯的活體成像方面的應用研究

3.2.1納米氧化石墨烯的光學成像

納米石墨烯及其衍生物本身具有特定的物理光學性質,或者經過熒光染料分子標記之后,可用于體外細胞與活體光學成像.Dai課題組首次利用NGO-PEG近紅外發光性質用于細胞成像[35],并發現NGO與NGO-PEG都有一個從可見光到紅外區域的廣譜熒光范圍.然后,他們將一種CD20抗體利妥昔單抗(Rituximab)與NGO-PEG共價結合用于細胞成像,結果發現B細胞淋巴瘤具有強熒光,而T淋巴母細胞的熒光強度很弱(圖4a和b).盡管NGO-PEG的量子產率極低,但是也能將其固有熒光用于細胞成像[36].

NGO的自發熒光容易受到生物組織的干擾,將會限制其動物活體成像.后來,Liu課題組利用近紅外染料Cy7標記NGO-PEG,將其注射到不同腫瘤模型的小鼠體內進行熒光成像.他們的實驗發現,腫瘤組織內有很強的熒光信號(圖4c,d),表明NGO-PEG具有一定的腫瘤被動靶向作用.

3.2.2納米氧化石墨烯的核素成像

光學成像往往會面臨熒光淬滅與組織穿透深度限制的問題,然而,核素成像,包括正電子發射斷層顯像(PET)和單光子發射斷層顯像(SPECT)能夠克服上述問題,而且是目前靈敏度最高和易于定量的成像模式.Liu課題組利用核素64Cu標記抗體TRC105共軛結合的NGO-PEG,并行4T1腫瘤模型的PET成像,發現其能夠有效靶向腫瘤組織[37](圖5).這是首次以納米石墨烯為載體的納米材料應用于腫瘤靶向的核素成像.

類似地,2012年Katherine課題組研究了基于NGO的放射免疫復合物在HER2陽性模型鼠的體內腫瘤靶向與SPECT成像[38].他們利用111In標記抗體Tz(Trastuzumab,曲妥珠單抗)修飾的NGO,進行腫瘤模型鼠SPECT成像,并與非HER2受體特異性的IgG蛋白修飾的111In-NGO-IgG和Tz抗體本身111In-Tz進行比較.結果表明,腫瘤組織高度吸收111In-NGO-Tz,SPECT圖像清晰可見腫瘤部位,比111In-NGO-IgG和111In-Tz具有更好的腫瘤成像特性(圖6).

3.2.3納米氧化石墨烯的光聲成像

光聲成像是新近發展起來的一種成像模式,NGO在光聲成像方面也表現出一定的應用潛力.Cai課題組研發了一套光聲/超聲雙模式的成像系統,發現還原NGO的光聲成像信號和其濃度呈線性相關[39].在隨后的腫瘤模型鼠活體成像實驗中,他們將BSA修飾的還原NGO通過尾靜脈注射到MCF-7荷瘤鼠體內(圖7a),運用上述光聲/超聲雙模式成像系統,首先通過超聲成像確認腫瘤位置(圖7b),再利用光聲成像比較注射還原NGO前后腫瘤組織內光聲信號的變化.結果顯示,給藥之前腫瘤區域的光聲信號極其微弱(圖7c),但是給藥2 h后光聲信號明顯增強(圖7d),扣除背景信號之后,腫瘤部位的光聲信號反映了其中的高濃度還原NGO的存在(圖7e).再進一步地定量分析發現,光聲信號幾乎在注射后0.5 h已經達到峰值,并且高峰值持續到實驗觀察的終點時間注射后4.0 h.由此說明,BSA功能化的還原NGO具有高效的腫瘤被動靶向能力,并能夠長時間保留在腫瘤組織中.

4納米氧化石墨烯在腫瘤治療方面的應用研究

化療和放療是抗腫瘤治療最主要的兩種方式,然而,化療和放療往往會引起正常細胞組織和器官的副作用,因此新型抗癌療法一直是腫瘤學領域的研究焦點之一.光學療法是一種新的抗癌方式,主要包括光熱治療(PTT)和光動力治療(PDT),都是通過特定的光照射來消除腫瘤.隨著納米技術的發展,利用納米載體能夠將光學治劑靶向地輸送到腫瘤組織,將對正常器官的損傷降低到最低程度.由于上述優勢,最近以納米石墨烯為基礎的光學療法吸引了越來越大的研究興趣.

4.1　納米氧化石墨烯的光熱療法(PTT)

光熱療法是采用光吸收劑吸收特定波長的照射激光,從而產生局部高溫而殺死癌細胞.近幾年,各種各樣的納米材料被用于癌癥的光熱治療研究,包括金納米粒子、碳納米材料、鈀納米薄片、硫化銅納米粒子以及各種有機納米膠束[40-43].NGO和還原NGO在近紅外區域有較強吸收,在癌癥的光熱治療方面具有很大的應用潛力.

2010年,Liu課題組將還原NGO-PEG通過尾靜脈注射至小鼠體內,利用低功率近紅外激光(2 W·cm-2)照射小鼠腫瘤部位,發現腫瘤明顯消退,小鼠的生存時間明顯延長(圖8).NGO比金納米粒子和碳納米管等與其他具有近紅外光熱能力的納米材料相比,具有體積小、光熱效率高、而且成本低等優勢.

4.2　納米氧化石墨烯的光動力療法(PDT)

NGO作為一種高效的納米載體,可以荷載光敏劑,用于癌癥的光動力治療.Dong等利用甲氧基聚乙二醇(mPEG)修飾的NGO負載光敏劑酞菁鋅,負載率可達到14%,被MCF-7細胞內化后,氙燈照射下表現出明顯的光動力學殺傷毒性[44].NGO具有良好的光熱性質和高效的分子負載能力,在光動力治療方面顯示出巨大應用潛力.

4.3　納米氧化石墨烯的聯合療法

納米石墨烯作為藥物載體用于癌癥的聯合治療研究也取得一些進展.Zhang課題組利用NGO-PEG負載化療藥物阿霉素(DOX),結合NGO在近紅外區的光熱效應,嘗試了化療和熱療的聯合抗癌作用[45].Yang等首先利用NGO荷載化療藥物表阿霉素EPI,再耦聯上靶向EGFR受體的抗體C225,發展了具有共價三重聯合治療作用的納米復合藥物體系PEG-NGO-C225/EPI[46].該體系的三重聯合治療作用分別是基于C225抗體的腫瘤生長信號抑制、基于EPI損傷DNA的化學治療和基于NGO光熱效應的熱療(圖9).結果表明,以U87MG神經膠質瘤為模型,PEG-NGO-C225/EPI體系明顯抑制腫瘤生長,表現出潛在的聯合治療腫瘤的能力.

5總結與展望

到目前為止,納米氧化石墨烯在生物醫學領域的相關研究已經取得了一定的進展,然而,目前還處于初步階段,在實際應用中仍然面臨很多的困難和挑戰.例如,NGO的共價修飾往往需要多步化學反應,在制備過程中引入的各種化學試劑,在一定程度上可能會影響生物分子的活性.非共價修飾可以避免這一不足,但是它只能局限于特定結構的化學或生物分子.NGO的制備與修飾仍有需要改進的空間,值得進一步的優化研究.

納米氧化石墨烯的特殊平面結構和光學性質,使其在腫瘤顯像和治療方面具有很大的應用前景.一方面,從腫瘤成像的應用角度,熒光染料分子和放射性核素標記的NGO可用于光學成像和核素成像,NGO的固有光聲特性還能實現光聲成像.由此可見,NGO體系是合適的多模式顯像的納米載體,比如與無機納米粒子雜合后的NGO復合體系.由于核素成像的優勢,值得進一步開展核素標記的NGO體系及其在腫瘤PET和SPECT顯像方面的研究.另一方面,從腫瘤治療的應用角度,NGO本身既有光熱效應,同時又能高效負載化療藥物和生物靶向分子,使其在腫瘤聯合治療方面的優勢也很突出.更為重要的是,通過一定功能化修飾,包括引入顯像信號和治療藥物,NGO體系既可以成像,又能治療,將在顯像指導的腫瘤治療方面擁有很大的潛能,然而,目前這方面的研究非常少.

經過多年的發展,納米技術已經深入到生物醫學的各個方面,包括體外診斷、活體顯像、藥物輸送與治療等,因此也形成了新的學科——納米醫學.由于其優越的性質,我們相信納米石墨烯、特別是其衍生物NGO將成為納米醫學中的理想載體材料,將在腫瘤的診斷治療學(Theranostics)中發揮重要的作用.

參考文獻:

[1]LIU Z,ROBINSON J,TABAKMAN S M,et al.Carbon materials for drug delivery & cancer therapy[J].Materials today,2011,14(7-8):316-323.

[2]KIM J,LEE J E,LEE S H,et al.Designed fabrication of a multifunctional polymer nanomedical platform for simultaneous cancer-targeted imaging and magnetically guided drug delivery[J].Adv Mater,2008,20(3):478-483.

[3]BARRETO J A,O′ MALLEY W,KUBEIL M,et al.Nanomaterials:applications in cancer imaging and therapy[J].Adv Mater,2011,23(12):H18-H40.

[4]KIM J,PIAO Y Z,HYEON T.Multifunctional nanostructured materials for multimodal imaging,and simultaneous imaging and therapy[J].Chem Soc Rev,2009,38(2):372-390.

[5]LEE C G,WEI X D,KYSAR J W,et al.Measurement of the elastic properties and intrinsic strength of monolayer graphene[J].Science,2008,321(5887):385-388.

[6]JEONG H K,LEE Y P,LAHAYE R,et al.Evidence of graphitic AB stacking order of graphite oxides[J].J Am Chem Soc,2008,130(4):1362-1366.

[7]BARINOV A,MALCIOGLU O B,FABRIS S,et a1.Initial stages of oxidation on graphitic surfaces:photoemission study and density functional theory calculations[J].J Phys Chem C,2009,113(21):9009-9013.

[8]ZHANG S,YANG K,FENG L Z,et al.In vitro and in vivo behaviors of dextran functionalized graphene[J].Carbon,2011,49(12):4040-4049.

[9]YANG K,HU L L,MA X X,et al.Multimodal imaging guided photothermal therapy using functionalized graphene nanosheets anchored with magnetic nanoparticles[J].Adv Mater,2012,24(14):1868-1872.

[10]YANG K,WAN J M,ZHANG S,et al.The influence of surface chemistry and size of nanoscale graphene oxide on photothermal therapy of cancer using ultra-low laser power[J].Biomaterials,2012,33(7):2206-2214.

[11]LOH K P,BAO Q L,EDA G,et al.Graphene oxide as a chemically tunable platform for optical applications[J].Nat Chem,2010,2(1):1015-1024.

[12]GEIM A K,NOVOSELOV K S.The rise of graphene[J].Nat Mater,2007,6(1):183-191.

[13]WANG H L,LIANG Y Y,MIRFAKHRAI T,et al.Advanced asymmetrical supercapacitors based on graphene hybrid materials[J].Nano Res,2011,4(8):729-736.

[14]HUANG X,QI X Y,FREDDY B,et al.Graphene-based composites[J].Chem Soc Rev,2012,41(2):666-686.

[15]STANKOVICH S,DIKIN D,DOMMETT G,et al.Graphene-based composite materials[J].Nature,2006,442(1):282-286.

[16]HUMMERS W,OFFEMAN R.Preparation of graphitic oxide[J].J Am Chem Soc,1958,80(1):1339.

[17]YANG K,ZHANG S,ZHANG G X,et al.Graphene in mice:ultrahigh in vivo tumor uptake and efficient photothermal therapy[J].Nano Lett,2010,10(9):3318-3323.

[18]LIU Z,ROBINSON J,SUN X M,et al.PEGylated nanographene oxide for delivery of water-insoluble cancer drugs[J].J Am Chem Soc,2008,130(33):10876-10877.

[19]SHAN C S,YANG H F,HAN D X,et al.Graphene/AuNPs/chitosan nanocomposites film for glucose biosensing[J].Biosensors and Bioelectronics,2010,25(5):1070-1074.

[20]LIU J B,LI Y L,LI Y M,et al.Noncovalent DNA decorations of graphene oxide and reduced graphene oxide toward water-soluble metal-carbon hybrid nanostructures via self-assembly[J].J Mater Chem,2010,20(1):900-906.

[21]FENG L Z,ZHANG S,LIU Z.Graphene based gene transfection[J].Nanoscale,2011,3(1):1252-1257.

[22]DEPAN D,SHAH J,MISRA R D K.Controlled release of drug from folate-decorated and graphene mediated drug delivery system:Synthesis,loading efficiency,and drug release response[J].Mater Sci Eng,2011,31(7):1305-1312.

[23]HU W B,PENG C,LV M,et al.Protein corona-mediated mitigation of cytotoxicity of graphene oxide[J].ACS Nano,2011,5(5):3693-3700.

[24]SHEN J F,SHI M,LI N,et al.Facile synthesis and application of Ag-chemically converted graphene nanocomposite[J].Nano Res,2010,3(5):339-349.

[25]HUANG X,YIN Z Y,WU S X,et al.Graphene-based materials:synthesis,characterization,properties,and applications[J].Small,2011,7(14):1876-1902.

[26]MA J Z,ZHANG J T,XIONG Z G,et al.Preparation,characterization and antibacterial properties of silver-modified graphene oxide[J].J Mater Chem,2011,21(1):3350-3352.

[27]YANG X Y,WANG Y S,HUANG X,et al.Multi-functionalized graphene oxide based anticancer drug-carrier with dual-targeting function and pH-sensitivity[J].J Mater Chem,2011,21(1):3448-3454.

[28]CHEN W H,YI P W,ZHANG Y,et al.Composites of aminodextran-coated Fe3O4nanoparticles and graphene oxide for cellular magnetic resonance imaging[J].ACS Appl Mater Interfaces,2011,3(10):4085-4091.

[29]YANG K,HU L L,MA X X,et al.Multimodal imaging guided photothermal therapy using functionalized graphene nanosheets anchored with magnetic nanoparticles[J].Adv Mater,2012,24(14):1868-1872.

[30]HU W B,PENG C,LV M,et al.Protein Corona-Mediated Mitigation of Cytotoxicity of Graphene Oxide[J].ACS Nano,2011,5(5):3693-3700.

[31]CHANG Y L,YANG S T,LIU J H,et al.In vitro toxicity evaluation of graphene oxide on A549 cells[J].Toxicol Lett,2011,200(3):201-210.

[32]ZHANG X Y,YIN J L,PENG C,et al.Distribution and biocompatibility studies of graphene oxide in mice after intravenous administration[J].Carbon,2011,49(3):986-995.

[33]SINGH S,SINGH M,NAYAK M,et al.Thrombus inducing property of atomically thin graphene oxide sheets[J].ACS Nano,2011,5(6):4987-4996.

[34]YANG K,WAN J M,ZHANG S,et al.In vivo pharmacokinetics,long-term biodistribution,and toxicology of PEGylated graphene in mice[J].ACS Nano,2011,5(1):516-522.

[35]SUN X M,LIU Z,WELSHER K,et al.Nano-graphene oxide for cellular imaging and drug delivery[J].Nano Res,2008,1(3):203-212.

[36]WELSHER K,LIU Z,SHERLOCK S,et al.A route to brightly fluorescent carbon nanotubes for near-infrared imaging in mice[J].Nat Nanotechnol,2009,4(1):773-780.

[37]HONG H,YANG K,ZHANG Y,et al.In vivo targeting and imaging of tumor vasculature with radiolabeled,antibody-conjugated nanographene[J].ACS Nano,2012,6(3):2361-2370.

[38]CORNELISSEN B,ABLE S,KERSEMANS V,et al.Nanographene oxide-based radioimmunoconstructs for in vivo targeting and SPECT imaging of HER2-positive tumors[J].Biomaterials,2012,34(4):1146-1154.

[39]SHENG Z H,SONG L,ZHENG J X,et al.Protein-assisted fabrication of nano-reduced graphene oxide for combined in vivo photoacoustic imaging and photothermal therapy[J].Biomaterials,2013,34(21):5236-5243.

[40]MALTZAHN G V,PARK J H,AGRAWAL A,et al.Computationally guided photothermal tumor therapy using long-circulating gold nanorod antennas[J].Cancer Res,2009,69(1):3892.

[41]ROBINSON J T,WELSHER K,TABAKMAN S,et al.High performance in vivo near-IR(>1 μm) imaging and photothermal cancer therapy with carbon nanotubes[J].Nano Res,2010,3(11):779-793.

[42]LIU X W,TAO H Q,YANG K,et al.Optimization of surface chemistry on single-walled carbon nanotubes for in vivo photothermal ablation of tumors[J].Biomaterials,2010,32(1):144-151.

[43]YAVUZ M,CHENG Y Y,CHEN J Y,et al.Gold nanocages covered by smart polymers for controlled release with near-infrared light[J].Nat Mater,2009,8(1):935-939.

[44]DONG H Q,ZHAO Z L,WEN H Y,et al.Poly(ethylene glycol) conjugated nano-graphene oxide for photodynamic therapy[J].Sci China Chem,2010,53(11):2265-2271.

[45]ZHANG W,GUO Z Y,HUANG D Q,et al.Synergistic effect of chemo-photothermal therapy using PEGylated graphene oxide[J].Biomaterials,2011,32(33):8555-8561.

(責任編輯：郁慧)

[46]YANG H W,LU Y J,LIN K J,et al.EGRF conjugated PEGylated nanographene oxide for targeted chemotherapy and photothermal therapy[J].Biomaterials,2013,34(29):7204-7214.ROBINSON J,TABAKMAN S M,et al.Carbon materials for drug delivery & cancer therapy[J].Materials today,2011,14(7-8):316-323.

Research progress in nanographene oxidewith tumor imaging and therapyYOU Peihong1,2, WANG Mingwei1, YANG Shiping2

(1.Department of Nuclear Medicine,Fudan University Shanghai Cancer Center,Shanghai 200032,China;

2.College of Life and Environmental Sciences,Shanghai Normal University,Shanghai 200234,China)

Abstract:Nanographene oxide,one of graphene oxide derivatives and a novel two-dimensional carbon nanomaterial,has become a popular research topic in nanomedicine due to its unique properties such as ultra-high surface-to-volume ratio and great photo-thermal effect.It contains a large amount of reactive chemical groups,including carboxy group,carbonyl group,hydroxyl group and epoxy group,which enable its easy biological and chemical functionalization and excellent biocompatibility.Therefore,it has potential applications in biomedical field.This paper briefly describes the preparation and functionalization of nanographeme oxide,and then mainly focuses on its application studies in the biomedical field,including in vitro and in vivo toxicity tests and advanced research progress of tumor imaging and treatment.

Key words:nanographene oxide; functionalization; tumor; imaging; treatment

通信作者:王明偉,中國上海市徐匯區東安路270號,復旦大學附屬腫瘤醫院核醫學科,郵編:200032,E-mail:wang.mingwei88@163.com;楊仕平,中國上海市徐匯區桂林路100號,上海師范大學生命與環境科學學院,郵編:200234,E-mail:shipingy@shnu.edu.cn

基金項目:國家自然科學基金項目(11275050)

收稿日期:2014-06-06

中圖分類號:O 613.71

文獻標志碼:A

文章編號:1000-5137(2015)02-0217-12