早中孕整合篩查高風險與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性分析

鄭文吉，余頎，陳志央，樓賽娟，張義喜

產(chǎn)前篩查是采用簡便、可行、無創(chuàng)的檢查方法，對發(fā)病率高、病情嚴重的遺傳性疾病或先天畸形進行產(chǎn)前篩查，是出生缺陷的二級預(yù)防措施[1]。目前國內(nèi)普遍使用的是“中孕期唐氏篩查”方案，很多研究報道表明中孕期血清學(xué)篩查高風險與不良妊娠結(jié)局發(fā)生有密切聯(lián)系。而早中孕整合篩查作為較中孕期血清篩查具更高篩查效能[2-3]的一種篩查方案，卻少有其與各種不良妊娠結(jié)局之間的相關(guān)性分析。本研究通過對寧波地區(qū)參加整合篩查孕婦的妊娠結(jié)局進行回顧性分析，評價其對不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價值。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 對象 收集2009年11月至2014年9月在寧波市轄區(qū)內(nèi)婦幼保健機構(gòu)建卡，自愿選擇早中孕整合篩查并有妊娠結(jié)局的21 962例孕婦。

1.2 方法

1.2.1 取材與篩查項目 孕早期（孕11～13+6）由各縣（市）區(qū)采血點采集孕婦外周血，分離血清后置于－20℃冰箱，于1周內(nèi)送寧波篩查中心檢測，孕早期血清檢測指標為：妊娠相關(guān)蛋白 A(PAPP-A)、游離人絨毛膜促性腺激素（Free-HCG）；孕中期（孕 15~19+6）檢測甲胎蛋白（AFP）、Free-HCG和血清游離雌三醇（uE3）；孕早期B超測量胎兒頸項透明層厚度（NT）。

1.2.2 試劑與儀器 檢測儀器采用1235-AUTODELFIA自動免疫分析儀；試劑盒由美國 Perkin Elmer公司提供，測定方法按說明書進行。

1.2.3 篩查方法與判斷標準 整合早中孕篩查指標，并結(jié)合孕婦年齡、孕周、體質(zhì)量等相關(guān)信息，運用Lifecycle3.0風險評估軟件，計算發(fā)生21三體（DS）、18三體（ES）及神經(jīng)管畸形（NTD）的風險值。DS高風險的切割值為1/270，超過此值判斷為DS高風險，ES高風險的切割值為1/350，超過此值判斷為ES高風險。對高風險孕婦進行產(chǎn)前診斷。

1.2.4妊娠結(jié)局隨訪 由各縣(市、區(qū))婦幼保健院通過電話、產(chǎn)后訪視等形式對參加過早中孕整合篩查的結(jié)束妊娠孕婦進行隨訪，隨訪結(jié)果最后匯總至寧波市產(chǎn)前診斷中心辦公室，由辦公室對所有隨訪結(jié)果進行統(tǒng)計分析。

1.3 統(tǒng)計方法 使用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用2檢驗和確切概率法。 ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 參加整合篩查孕婦異常染色體檢出情況 2009年11月至2014年9月，接受早中孕整合篩查孕婦共23 107例，篩查中有隨訪妊娠結(jié)局的21 962例。其中290例高風險中確診染色體異常11例（其中DS7例，ES2例），低風險確診DS1例。早中孕整合篩查(DS綜合癥、ES綜合癥篩查)假陽性率為0.74%，檢出率為90%，陽性預(yù)測值為1︰17。

2.2 高風險組和低風險組孕婦不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較 高風險組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為 22.41%，低風險組為3.44%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ ＜0.01）。兩組表型正常早產(chǎn)、染色體異常、結(jié)構(gòu)畸形和不明原因自然流產(chǎn)發(fā)生率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 ＜0.05），兩組不明原因死胎死產(chǎn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。見表1。

2.3 不良妊娠結(jié)局在不同風險組中分布情況 186例DS高風險中發(fā)現(xiàn)不良妊娠結(jié)局27例，發(fā)生率為14.52%。7例ES高風險中發(fā)現(xiàn)不良妊娠結(jié)局5例，發(fā)生率為71.43%。97例NTD高風險中發(fā)現(xiàn)不良妊娠結(jié)局 33例，發(fā)生率為34.02%。見表2。

表1 高風險組和低風險組孕婦不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較 例(%)

表2 早中孕整合篩查不同風險組孕婦不良妊娠結(jié)局分布情況 例（%)

3 討論

我國每年約有2 000萬新生兒誕生，5%～7%伴有出生缺陷[4]。有效的產(chǎn)前篩查及分析探討篩查血清指標對不良妊娠結(jié)局的影響，結(jié)合產(chǎn)前診斷能有效減少出生缺陷發(fā)生。目前國內(nèi)外現(xiàn)行的篩查方案中妊娠早中期聯(lián)合篩查方案被認為是最佳的，最安全的和最有成本效益的[5]。寧波市從2009年底開始試行血清早中孕整合篩查方案，即孕早期血清PAPP-A、Free-hCG檢測聯(lián)合超聲NT檢測與孕中期血清 AFP、Free-hCG、uE3檢測整合后進行風險計算，至2014年9月有隨訪妊娠結(jié)局的21 962例篩查陽性率為 1.28%，篩查假陽性率為0.74%，DS綜合征和ES綜合征檢出率為90%，陽性預(yù)測值為1︰17。這充分證明早中孕整合篩查對其所篩查的目標染色體疾病具有很高的篩查效能。

本研究中早中孕整合篩查高風險組發(fā)生不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為22.41%，遠遠高于低風險組3.44%。兩組染色體異常、表型正常早產(chǎn)、結(jié)構(gòu)畸形和不明原因自然流產(chǎn)發(fā)生率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 ＜0.05），高風險孕婦上述4種不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率分別為 3.79%、5.52%、7.59%、5.17%。由這些數(shù)據(jù)可以看出，整合篩查高風險不僅能有效檢出目標染色體異常，而且與早產(chǎn)和結(jié)構(gòu)畸形等不良妊娠結(jié)局之間存在密切關(guān)系。另外本研究發(fā)現(xiàn)不明原因死胎死產(chǎn)在兩組中差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，原因可能為高風險孕婦如果發(fā)生胚胎停育或胎兒死亡，多表現(xiàn)為孕28周前發(fā)生自然流產(chǎn)，而很少在孕晚期發(fā)生死胎死產(chǎn)。

本文結(jié)果顯示ES高風險組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率（71.43%）明顯高于NTD高風險組（34.02%）和 DS高風險組（14.52%），這提示不同類型的高風險其不良妊娠結(jié)局發(fā)生率有所差異。本文7例ES高風險中2例確診為ES，2例發(fā)生自然流產(chǎn)及1例多發(fā)畸形終止妊娠。NTD高風險其篩查的目標疾病為開放型神經(jīng)管畸形，但本研究中只有發(fā)現(xiàn)1例NTD胎兒，原因可能部分NTD胎兒未行超聲診斷前已發(fā)生自然流產(chǎn)（本研究表明NTD高風險中孕婦發(fā)生不明原因自然流產(chǎn)占10.31%）。另外NTD高風險孕婦早產(chǎn)、胎兒心血管系統(tǒng)異常、胎兒顏面部及其他多發(fā)畸形發(fā)生率高。DS高風險孕婦除能發(fā)現(xiàn)唐氏兒外還發(fā)現(xiàn)其他染色體異常胎兒，其他不良妊娠結(jié)局類型以早產(chǎn)、自然流產(chǎn)及心血管系統(tǒng)異常為主。

綜上所述，早中孕整合篩查高風險是預(yù)測DS、ES等染色體異常妊娠和其他不良妊娠結(jié)局的重要指標，臨床醫(yī)生對于高風險病例需要根據(jù)不同風險類型對孕婦及其家屬進行全面的遺傳咨詢，對于DS、ES高風險孕婦建議行羊水穿刺等介入性產(chǎn)前診斷，明確胎兒染色體核型。對于所有高風險孕婦建議行超聲產(chǎn)前診斷，明確胎兒是否存在明顯的結(jié)構(gòu)畸形，必要時行產(chǎn)前基因檢測或流產(chǎn)物染色體及基因檢測明確病因以指導(dǎo)下一胎妊娠。在排除胎兒染色體或基因異常及其他結(jié)構(gòu)異常后，還需要對胎兒密切隨訪，加強孕婦孕期保健及檢查，發(fā)現(xiàn)異常情況及時給予預(yù)防性措施及處理，避免或減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

[1]俞如葵,陳愛娥,陳娜波.1188例早中孕整合產(chǎn)前篩查結(jié)果分析及臨床意義[J].中華全科醫(yī)學(xué),2014,12(4):587-593.

[2]周麗萍,張?zhí)?陳志央.早中孕整合篩查與中孕期血清篩查效能的比較分析[J].中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2012,13（8）:封 3-封 4.

[3]莊丹燕,陳志央.陳怡博,等.早中孕整合篩查與孕中期三聯(lián)產(chǎn)前篩查染色體異常的效果比對[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2014,31（6）:793-795.

[4]孔小玲,劉勇安,劉小英.2207例孕中期婦女產(chǎn)前篩查結(jié)果分析[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2013,34(2):256.

[5]PereiraA,Nunes F,Pedroso S,etal.Compressive uterine sutures to treat postpartum leeding secondarytouterineatony[J].Obstetrics and Gynecology,2005,106(3):569-572.