伏立康唑治療肺部侵襲性真菌感染84例療效及安全性評價

羅光明，熊 福，戴曉天

（中國人民解放軍第三軍醫大學西南醫院呼吸內科，重慶 400038）

激素和廣譜抗生素的廣泛使用是肺部侵襲性真菌感染率日益升高的主要原因。由于其臨床表現無特異性、病情復雜和早期診斷困難，未經及時治療的患者死亡率高達35% ～80%［1］。早期經驗性治療能明顯提高患者生存率［2］。伏立康唑是通過氟康唑的結構修飾的三唑類廣譜抗真菌藥物，對很多耐氟康唑的致病性真菌如曲霉菌、念珠菌屬（克柔念珠菌）、鐮刀酶屬和新生隱球菌等具有較好的抗真菌活性，加之其藥物代謝動力學性質和安全性較好，不良反應較輕［3］，是各國指南推薦于治療肺曲霉菌病的首選藥物［4］。筆者收治的78例肺部侵襲性真菌感染患者使用伏立康唑治療，并對其療效和安全性進行評價，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月至2013年3月醫院呼吸內科收治的78例肺部侵襲性真菌感染患者，均符合《侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）》中診斷標準［5］，分為確診、臨床診斷和擬診3個級別；均符合肺部真菌感染診斷標準［6］。此外，念珠菌菌落定植及不能確定是否真菌感染的患者不納入肺部侵襲性真菌感染的診斷。其中，男47例，女31例；年齡51～84歲，平均69歲；支氣管哮喘合并過敏性鼻炎11例，單獨支氣管哮喘4例，慢性阻塞性肺疾病（COPD）26例，重癥肺炎11例，2型糖尿病12例，結節病2例，肺結核11例，肺癌7例；機械通氣30例，侵入性操作包括中心靜脈置管、留置尿管、留置胃管、氣管插管和切開等27例，慢性病22例，放射治療或化學治療14例，使用激素13例。

1.2 方法

78例患者第1天給予伏立康唑注射劑（中國預防醫學科學院晉城海斯藥業有限公司，規格為每瓶0.2 g，國藥準字H20058963）400mg靜脈注射，每12 h給藥1次；次日起200mg，每12 h 1次，靜脈滴注；中位治療時間為12～30 d。患者體溫恢復正常、癥狀好轉或消失、肺部病灶開始吸收后改為口服給藥進行序貫治療，每天給藥2次，每次200 mg，最短療程為14 d。療程視病情而定，重癥感染者酌情增加劑量與延長療程。治療7 d無效者更換藥物，并進行下次基礎疾病治療。觀察伏立康唑治療前后患者體溫、臨床癥狀及有無不良反應；隔2～3 d送痰、血標本真菌培養和痰涂片檢查，以及引流液、血、尿、糞便等各部位真菌檢查；定期復查肝功能、血糖、血常規、腎功能、電解質、凝血功能等指標；每周2次復查床邊胸部X線攝片，觀察有無視覺障礙、皮疹、惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應。

1.3 療效判定標準及安全性評價標準

療效判定標準：參照衛生部2000年頒發的《抗菌藥物療效標準》評估綜合療效，臨床療效判斷包括治愈、好轉、不變、惡化及不能確定5種。治愈為患者臨床癥狀、體征、影像學、病原學均恢復正常；好轉為患者病情好轉，但臨床癥狀、體征影像學、病原學4項指標有1項未恢復正常；無變化為經治療后患者臨床癥狀、體征、影像學均無明顯改變；惡化為用藥后病情惡化，臨床癥狀加重、影像學病灶增多；不能確定為患者未行上述檢查。真菌學療效評價分為清除、未清除、替換3種。以治愈+顯效合計為總有效。

安全性評價：治療過程中，觀察并記錄患者的表現、程度、持續時間和轉歸以及有無毒副作用。不良反應按肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關及無關5級標準判斷，前3者用來評價試驗藥物的不良反應，據此計算不良反應發生率。

2 結果

2.1 真菌學鑒定結果

通過肺部活檢或毛刷刷取分泌物確診發現，78例肺部侵襲性真菌感染患者中，白色念珠菌感染42例（53.85%），克柔念珠菌2例（2.56%），平滑念珠菌5例（6.41%），光滑念珠菌9例（11.54%），熱帶念珠菌 13 例（16.67%），煙曲霉菌 4 例（5.13%），黃曲霉菌1例（1.28%）。另外，還發現清酒假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、球形假絲酵母菌等少見真菌各1例（1.28%），另有6例不能確定。

2.2 真菌學療效與臨床療效

78例患者中，伏立康唑給藥后可清除者為65例，替換者8例以及不可清除者5例。因此，伏立康唑對真菌感染的清除率達到83.33%。臨床療效結果見表1。

表1 伏立康唑治療肺部侵襲性真菌感染臨床療效分析［例（%）］

2.3 不良反應及安全性

治療過程中，患者出現視覺障礙1例，60min后自行恢復；下肢水腫1例；畏寒3例，可自行緩解；輕微惡心嘔吐癥狀4例；因肝功能指標輕度異常，加用保肝藥物治療2例；幻覺1例，30min后自行消失。不良反應發生率為15.38%。上述臨床表現發生后，調整劑量并對癥治療后均可恢復正常，未見發熱、皮疹、頭痛、腹痛以及呼吸障礙等不良反應。

78例患者中，出現失眠 16例（20.51%），抑郁 3例（3.85%），眩暈 6 例（7.69%），轉氨酶升高 4 例（5.13%），惡心嘔吐4例（5.13%），血壓升高2例（2.56%），軀干低位水腫 1例（1.28%），球結膜水腫1例（1.28%）。其中，除了2例患者停用伏立康唑或換用其他抗真菌藥物，其余均未停止治療，經對癥治療后好轉。此外，有2例因原發病病情加重死亡。

3 討論

研究發現，2型糖尿病、機體免疫功能異常、不同導管的留置、化療和器官移植是導致肺部侵襲性真菌感染的主要原因，而糖皮質激素和廣譜抗生素的長期使用導致其發病率和死亡率逐漸增高［1］。由于肺部侵襲性真菌感染的臨床表現多樣，病原體培養陽性率不高，抗真菌治療絕大多數以經驗性治療為主。肺部侵襲性真菌感染的主要病原菌為念珠菌屬，但白色念珠菌感染比例下降，而非白色念珠菌以及曲霉菌感染逐年增加［7］。本研究結果顯示，念珠菌屬感染率與文獻［8］報道類似，即白色念珠菌感染比例比其他真菌感染率高，而曲霉菌感染的比例較高，但與文獻［9］報道相似；肺部真菌感染的真菌譜呈擴大趨勢。

1.2.6大葉芥藍頭 植株生長勢較強。葉片長圓形，葉多而密，葉片厚而大，深綠色，有蠟粉。球莖扁圓形，皮青綠色，具蠟粉，皮較粗厚堅硬，肉質纖維多，主要用于加工。該品種具有晚熟、耐熱、豐產、耐貯運等優點，從定植到收獲約120天。單株球莖重達1～1.25公斤。

為了提高肺部侵襲性真菌感染的療效，降低其發病率和死亡率，尋找和選擇有效的抗真菌藥物尤為重要［10］。目前，棘白菌素類抗菌藥物是臨床治療真菌感染的主要藥物，其中包括三唑類如伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，多烯類如制霉菌素和兩性霉素B［11］。氟康唑抗菌譜較窄，對曲霉菌及某些念珠菌屬無抗菌活性。臨床長期使用氟康唑后非念珠菌增多，耐藥性菌株增多，且在同一個體內同時有兩種或兩處以上的真菌感染［12］。臨床研究發現，淺中層真菌性角膜潰瘍患者經氟康唑治療后效果欠佳［13］。伊曲康唑是常用于臨床治療深部真菌感染的廣譜抗真菌藥物，主要對孢子絲菌、曲霉菌、鐮刀菌和隱球菌等感染有一定療效。光滑假絲酵母菌和克柔假絲酵母菌對伊曲康唑敏感性低、耐藥率高，對氟康唑幾乎天然耐藥［14］。因此，使用劑量高、易產生抗藥性等缺點限制了伊曲康唑臨床的廣泛應用。

伏立康唑是新型的第2代三唑類廣譜抗真菌藥物，經驗性治療侵襲性真菌感染的療效確切［15-16］。伏立康唑對念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌和光滑念珠菌）具有抗菌作用，對曲菌屬真菌具有殺菌作用；此外，在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對現有抗真菌藥物敏感性較低的菌屬，如足放線病菌屬和鐮刀菌屬［17-18］。動物研究發現，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關，對氟康唑固有耐藥的光滑假絲酵母菌和對氟康唑獲得性耐藥的白色念珠菌有效。伏立康唑抗菌活性的作用機制在于，其抑制麥角甾醇的生物合成素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成發揮抗真菌活性［11］。

本研究結果顯示，78例患者中，伏立康唑對真菌感染的清除率達到83.33%。臨床總有效率達92.31%，且未見發熱、皮疹、頭痛、腹痛以及呼吸障礙等不良反應［19］。安全性分析顯示，治療過程中出現了失眠、抑郁、眩暈、轉氨酶升高、惡心嘔吐、血壓升高、軀干低位水腫、球結膜水腫和心律失常等，其中，除了2例患者停用伏立康唑或換用其他抗真菌藥，其余均未停止治療，經對癥處理后均能恢復正常，故臨床使用比較安全。

綜上所述，伏立康唑是一種有效、安全的抗真菌藥物，有望成為治療肺部侵襲性真菌感染患者的較佳臨床藥物。

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