1例乳腺癌患者GT方案致Ⅳ級骨髓抑制的藥學監護

韓憲忠，喻錄容，金蜀蓉

（1.重慶市第三人民醫院，重慶 400014； 2.重慶醫科大學，重慶 400016）

Han Xianzhong1,Yu Lurong2,Jin Shurong1（1.Chongqing Municipal Third People's Hospital,Chongqing,China 400014； 2.Chongqing Medical University,Chongqing,China 400016）

骨髓抑制是腫瘤化學治療（簡稱化療）血液系統常見的、可危及生命的毒性反應［1］。現就1例乳腺癌患者使用GT方案致Ⅳ度骨髓抑制進行分析。

1 病史摘要

患者，女，65歲，身高 160 cm，體重 58 kg，體表面積 1.59m2。2010年3月無意間捫及左側乳房內下方有一約黃豆大小包塊，1個月后包塊增大，至當地醫院就診，檢查后考慮“乳腺良性包塊”，未作治療。2010年4月來重慶市第三人民醫院就診，行乳房B超檢查提示左乳低回聲結節，并行“左乳改良根治術”，術后病理結果提示左乳浸潤性導管癌。2010年5月至7月行TAC方案：Docetaxel（TXT）120mg，Doxorubicin（AMD）80mg，Cyclophosphamide（CTX）800 mg，化療4個周期，病情穩定。2013年9月底，患者右側胸壁及肋部疼痛加重，咳嗽、咳痰，每日清晨咳黃色黏痰較多；10月至重慶市第三人民醫院就診，骨掃描檢查提示胸骨、右后第9肋骨，第9至10胸椎骨轉移，肺CT結果提示雙肺多發轉移性結節，肝臟左葉小片陰影，轉移可能。2013年10月底，行GT方案：第 1 和 8 天 Gemcitabine（GEM）1.6 g，第 1 天 Paclitaxel（PTX）280mg，化療1周期，化療后行胸骨放射治療（簡稱放療）（8mv-X 線，DT，30Gy/10F /2W）化放療后骨髓抑制不明顯。

放療結束后2周，返院行第2周期化療。入院血常規，肝、腎功能檢測正常，體能卡氏生活質量評分（KPS評分）為60分，中等營養。無明顯化療絕對禁忌，予GT方案化療。化療結束后，重度骨髓抑制，出現發熱，體溫最高41℃，頭暈，乏力，黑便，雙下肢及軀干較大面積紫癜，少許新鮮出血點、牙齦出血等癥狀，給予相應對癥治療后病情好轉，平穩。患者回家休養，辦理出院。具體藥物治療及血常規變化情況，見表1。

表1 患者骨髓抑制程度及藥物治療情況

2 藥學監護與分析

2.1 骨髓抑制分級及意義

骨髓抑制程度根據世界衛生組織（WHO）抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應分度標準分為0～Ⅳ級［2］，見表2。

表2 骨髓抑制分級

骨髓抑制通常發生在化療后，一般常見于化療后1～3周，持續2～4周后逐漸恢復，并以白細胞下降為主，可伴血小板下降，同時可影響血紅蛋白和紅細胞。根據化療后骨髓抑制發生的一般規律，可以限定化療療程的間隔時間，并可保證化療的有效性和安全性；有助于及早發現骨髓抑制。在化療后每2～3天檢查1次血常規即可發現骨髓抑制情況，并作出相應處理。

該患者行GME 1.6 g（第1天）+PTX 280mg（第1天）后第6天，骨髓抑制程度達到Ⅱ級，未作特殊處理。繼續行GME 1.6 g（第8天）化療，化療后第1天，血細胞開始明顯下降，最低時白細胞計數為 0.48×109/L、血紅蛋白為 55.0 g/L、血小板計數為3.0×109/L，按照WHO標準，屬于Ⅳ級骨髓抑制；化療后第5至13天最嚴重，特別是血小板嚴重下降導致患者出血，一度病危；從第16天逐漸好轉，平穩；這與化療后骨髓抑制發生的一般規律一致。結合患者病情對該患者的血象進行了重點監護，化療后第8天轉入層流床，有效控制醫院交叉感染，減輕感染程度，縮短治療時間［3］。同時采用對癥治療，患者2周后病情漸好轉。

2.2 引起骨髓抑制的因素

骨髓抑制是腫瘤化療最常見的毒性反應，而引起骨髓抑制的因素很多，主要考慮以下幾方面。

患者身體狀況：如年齡、營養情況、肝腎功能等。該患者為老年，KPS評分為60分，骨髓功能低下，化療耐受差，化療后恢復差；中等營養，化療前血常規正常，化療能耐受；肝腎功檢測正常，對藥物的代謝和排泄影響不大。

腫瘤是否累及骨髓：發射單光子計算機斷層掃描儀（ECT）提示該患者多發骨轉移、腰椎骨轉移，可導致骨髓儲備功能不足，加重化療后骨髓抑制。

藥物因素：包括化療藥物及其他藥物。絕大多數化療藥物都可引起骨髓抑制，兩藥或兩藥以上聯用以及劑量不當，都會使骨髓抑制作用增加。同時，應用其他藥物如氯霉素及磺胺類等抗菌藥物、兩性霉素B、金剛烷胺、保泰橙、別嘌呤醇、干擾素等均可抑制骨髓功能恢復［4］。該患者本次入院，未使用其他骨髓抑制性藥物，對其骨髓抑制的藥物僅為化療藥物。使用的GT方案中，不論是GEM還是PTX，其劑量限制毒性都是骨髓抑制，特別是GEM使血小板減少嚴重，PTX則表現為嚴重貧血。該患者化療第6天，白細胞計數為 2.50×109/L ，血小板計數為 55.0×109/L，Ⅱ級骨髓抑制，GEM第8天劑量仍為1.6 g，血小板計數為55×109/L，未調整劑量。根據GEM的使用劑量調整，血小板計數下降到（50～100）×109/L時，劑量至少調至標準劑量的75%，化療劑量偏大。同時，GEM與PTX聯用，使患者用藥后骨髓抑制更加嚴重，這可能導致了該病例化療后嚴重骨髓抑制的發生。

放化療史：既往有放化療史，特別是有骨放射治療（簡稱放療）史的可導致骨髓萎縮或纖維化，化療藥物的累積劑量，影響化療后骨髓功能的恢復。該患者2010年行TAC方案化療4周期，2013年10月行1周期GT方案，行2周胸骨放療，化放療間隔時間僅2周。化放療史并化放療間隔時間短，加重了本次化療后骨髓抑制程度。

其他：葉酸和維生素B缺乏，各種感染，活動性出血，其他疾病如糖尿病等都可能加重化療后骨髓抑制程度。

根據上述影響骨髓抑制的原因分析，導致該患者本次入院發生Ⅳ度骨髓抑制的原因可能與化療藥物本身及劑量、既往化放療史、患者的年齡、體能、營養、腫瘤的多發骨轉移等有關，其中最可能的是化療藥物及用量、既往化放療史、放化療間隔時間過短。

2.3 骨髓抑制的處理

隨著近年來臨床新型治療方案的不斷研發，化療后骨髓抑制的治療效果有所改善，但總體療效進展不大［5］。目前，仍以對癥治療、減輕癥狀、恢復骨髓造血功能為主。主要的治療方法有保護性隔離，如層流室或層流床；應用重組人粒細胞集落刺激因子（GCSF）或白細胞介素 -11（IL-11）、促紅細胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）等；抗菌藥物抗感染治療；支持治療，如輸注血小板、血小板懸液及紅細胞懸液等［6］。近年有學者提出造血干細胞體外擴增也許可以代替輸血，但目前療效仍不確定［7］。針對該患者，臨床藥師建議采用常規治療手段進行及時處理，具體如下。

升高白細胞：在化療開始前或化療過程中，應用G-CSF刺激，增加的中性粒細胞很快會被化療藥所破壞，非但不能減輕化療藥物對骨髓造血功能的抑制，還會加劇其對骨髓儲備功能的損傷，增加重度骨髓抑制的風險，故應在化療結束后使用［8］。通常白細胞總數在 2.0×109/L 以下時，用量為 2.0～5.0μg/（kg·d），皮下注射，連用10～14 d。用藥過程需監測外周血白細胞的變化，如連測2天白細胞總數不低于10.0×109/L或中性粒細胞不低于5.0×109/L時停用。如果已連續使用14 d，仍無明顯效果再用也無益。該患者化療結束后前期間斷性使用，白細胞僅1次升高，緊接著再降低，療效不佳。結合該患者的病情及G-CSF的作用特點，藥師建議以300μg/d，皮下注射，每天1次，連續治療10 d。醫師采納藥師意見，10 d后白細胞計數轉歸正常。

促進血小板的產生：推薦劑量為25μg/kg，于化療結束后24～48 h起或發生血小板減少后皮下注射，每天1次，療程一般為 7～14 d。輕度血小板減少時劑量可調整為12.5μg/kg（1.5 mg/d）。IL-11不宜在化療前或化療中使用，因其可促進骨髓造血干細胞和巨核祖細胞從G0期進入細胞周期；在血小板計數升至100×109/L時應及時停藥。該患者為血小板減少后使用，用法、用量正確，使用后血小板繼續下降。為穩定患者病情，改用TPO繼續治療。

減少單采血小板的輸入量和縮短血小板降低持續時間：TPO用法為 300 U /（kg·d），即 15 000 U /d皮下注射，14 d為 1 個療程，當血小板計數超過50×109/L時可停用。但其起效較慢，通常需要連續使用5 d后才有效果，故應在有4級血小板減少史的患者中預防性使用，效果可能更好。該患者既往用藥史不詳，未進行預防性用藥，血小板下降后給予一次性15 000 U TPO后，血小板未見好轉。根據患者血小板下降情況，藥師建議15 000 U/d，皮下注射，每天1次，連用14 d。醫師采納藥師建議，2周后患者病情好轉。

其他：該患者Ⅳ級血小板減少，且有出血傾向，血紅蛋白降低嚴重，最低達55 g/L。除上述治療外，同時給予輸注血小板，輸注濃縮紅細胞對癥治療后，病情好轉。當白細胞計數低于1.0×109/L，患者發生嚴重感染的幾率可達95%以上，且病情危重。可考慮適當應用抗菌藥物預防感染，一旦出現發熱應立即做細菌培養及藥物敏感試驗，并給予高效廣譜抗生素治療［9］。該患者在化療后第12天，體溫高達41.0℃，予頭孢噻利抗感染治療5 d后，體溫正常，治療有效。該患者為嚴重骨髓抑制（Ⅳ級），為了對抗骨髓抑制，患者相繼輸注了 G-CSF，IL-11，TPO，PLT 及紅細胞（RBC）對癥治療后，病情好轉、穩定，出院。

3 病例評價與體會

該病例為化放療后多發骨轉移患者，再次放化療時應充分評估其身體狀況，應詳細分析既往放化療史后制訂本次治療方案，并加強監護；本次化療方案在實施時間上也欠妥，主要表現在放化療時間間隔過短，僅從患者的一般身體狀況考慮，且患者體能評分僅60分，雖達到化療的基本要求，但未充分考慮骨放療對骨髓造血功能的影響；GT方案中GEM為第1天和第8天給藥，且第1天同時給予PTX，在化療后未及時復查血常規，待到第8天行GEM化療前才復查，且復查血小板計數時是Ⅱ級抑制，GEM的劑量應調至標準劑量的75%以下。此例患者未對GEM的用量進行調整，進一步加重后期的骨髓抑制程度；患者出現Ⅳ級骨髓抑制后，積極采用多種手段聯合治療，避免了患者因白細胞和血小板低下導致的嚴重感染和出血，患者恢復情況良好。

綜上所述，臨床藥師參與患者的治療，對該患者用藥進行了全程用藥監護，針對患者的病情變化，提出積極的治療意見，并被臨床醫生采納，患者的病情得到良好控制，并對該患者出現Ⅳ級骨髓抑制的原因進行了仔細的分析，提出了最可能的原因，體現了臨床藥師的價值，為臨床醫師提供良好的用藥信息，保證了患者用藥安全、有效和合理。

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