索拉非尼上市后安全警戒信號的挖掘與評價

王平榮

（重慶市黔江中心醫院西藥房，重慶 409000）

Wang Pingrong（Department of Western Medicine Pharmacy,Qianjiang District Central Hospital,Chongqing,China 409000）

藥物上市前都要經過一系列對藥物療效和安全性的評估性研究，但由于選取患者的樣本過小、觀察時間有限、未考慮到食物及環境等因素的影響，很難發現一些遲發的、罕見的藥品不良反應（ADR）。如何通過上市后的監測及時、及早、準確地發現ADR信號至關重要。世界衛生組織（WHO）將ADR信號定義為：未知的或是尚未完全證明的藥物與不良事件可能有因果關系的信息［1］。自發呈報系統（SRS）是目前世界上最主要的ADR監測手段，也是目前發現ADR信號的主要來源。索拉非尼是一種小分子激酶抑制劑，其為c-RAF激酶抑制劑，還能抑制血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管內皮生長因子受體 -3（VEGFR-3）以及血小板源生長因子受體-β（PDGFR-β）的酪氨酸激酶的活性［2］，因此被稱為多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用。該藥于2005年在美國上市，由于其上市時間較短，安全性研究資料較少，有必要進行重點監測和評價。本研究中利用數據挖掘技術挖掘索拉非尼的安全警戒信號，并考察相關因素與信號的關系，為開展關于索拉非尼的藥物警戒提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 資料收集

收集美國不良事件報告系統（AERS）2010年第一季度到2012年第四季度的ADR報告。AERS包含了7個子數據集：DEMO（demographic and administrative information）、dRUG（drug/biology information）、REAC（adverse events）、OUTC（patient outcomes）、RPSR（report sources）、THER（drug therapy start and end dates）和INDI（indications for use /diagnosis）。各個子數據集由相同的 ISR聯系起來。REAC采用藥事管理醫學用語詞典（MedDRA）的首選語（Preferred terms，PT）對 ADR 進行編碼［3］。

1.2 數據處理

除去名稱為食品、飲料、化妝品、醫療器械及名稱不確定和重復的報告［4］，最終得到總的ADR報告數為366 528例。檢索藥物名稱包含Januvia或Sitagliptin的報告，得到索拉非尼為首要懷疑藥物的ADR報告6 750例。

1.3 信號挖掘

在藥物警戒領域中，數據挖掘可理解為在醫藥衛生相關數據庫中，應用傳統的流行病學和統計學知識，描述、分析在一定時間內用藥人群中可疑藥物使用和效應的分布（ADR發生）情況，進而探索兩者之間可能存在的關聯。比值失衡測量法（measures of disproportionality）是目前唯一用于鑒別ADR的數據挖掘技術，包括頻數法［報告比值比（ROR）法、比例報告比法］和貝葉斯法（貝葉斯置信度遞進神經網絡法、多項經驗貝葉斯伽瑪泊松分布縮減法）。目前尚無信號檢測方法的金標準，不同的國家和機構所采用的檢測方法也各有不同［5］。本研究采用中ROR法。

挖掘標準：報告數不少于3例［6］；ROR95%可信區間下限大于1。

信號分類：共挖掘出138個ADR信號，將其按照Med DRA的系統器官分類（SOC）。其中皮膚ADR的報告數最多，包括：皮疹、血管性水腫、濕疹、皮膚瘙癢、扁平苔蘚、全身性皮疹、蕁麻疹、瘙癢、脫發、面部腫脹、水皰、皮膚反應、皮炎銀屑病、藥疹、毒性皮膚疹、類天皰瘡、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征；胃腸道病癥中的唇腆、口腔水腫；血液和淋巴系統病癥中的原發性血小板減少性紫癜；肝膽病癥中的黃疸；血管病癥中的皮膚血管炎、白細胞破碎性血管炎。

1.4 信號分析

將納入研究的信號查找出對應患者的基本信息，得到1 266例患者用藥信息，發生皮膚ADR的有380例。利用SPSS 18.0對數據進行統計學分析，包括患者性別、年齡、用藥時間、用藥劑量、ADR發生地區及人種分布。

2 結果

2.1 皮膚ADR與其他ADR影響的比較

由表1可見，皮膚不良反應相對其他不良反應在患者性別、年齡、用藥劑量、用藥時間中的分布差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 皮膚ADR與其他ADR影響因素分布比較

2.2 皮膚ADR中各因素的構成比較

由表2可見，皮膚ADR中，性別構成無差異；45～65歲和65歲以上的患者明顯多于25歲以下和25～45歲；ADR較多發生在用藥半年內；劑量集中在300～400mg/d。

表2 皮膚ADR中各因素的構成比較（n＝380）

3 討論

MedDRA是在人用藥物注冊技術要求國際協調會議（ICH）主辦下創建的用于藥品監管機構與制藥企業管理藥品上市前后的臨床研究各階段的標準醫學術語集，其醫學術語的編碼包括，體征和癥狀、疾病、診斷、治療的指征、適應證的名稱、理化檢查的定性結果、外科與內科的處置、醫學史、社會史以及家族史等，便于準確編碼相關項目。值得注意的是Med DRA中一個PT可以隸屬于一個以上的SOC，但只有其中一個SOC被指定為主SOC（primary SOC），而其他的 SOC均被稱為相應 PT的次 SOC（secondary SOC）［7］。

索拉非尼是通過抑制RAF活性而阻斷RAF/MEK/ERK信號傳導通路、抑制腫瘤細胞的增殖，直接抑制腫瘤生長。另一方面，腫瘤的生長和轉移依賴于新生血管的形成，VEGF和PDGF是重要的促血管生成因子［8］，索拉非尼通過抑制VEGFR和PDGFR酪氨酸激酶的活性，阻斷腫瘤血管生成，間接抑制腫瘤生長。索拉非尼上市后的安全性研究發現，ADR大多發生在皮膚、心血管系統，消化管系統的發生率較低［9］，有關皮膚ADR的報道較少。但是藥品說明書已明確指出其在使用中出現了皮疹、蕁麻疹等一些皮膚ADR，表明應該警惕這些ADR的發生。本研究結果顯示，索拉非尼的皮膚ADR相對于其他ADR，在患者性別、年齡分布無差異，提示應對不同性別、不同年齡段的患者予以相同的重視，發生皮膚ADR的風險相當。雖然在用藥時間的分布無差異，但皮膚ADR大多發生在用藥半年內，因此在用藥半年中要留意觀察患者皮膚的變化；對于已有皮膚ADR的患者更要密切關注，慎重用藥，需警惕類天皰瘡、原發性血小板減少性紫癜等嚴重ADR的發生。分析劑量時由于缺失數據較多，可靠性可能受到影響，因此為保障用藥安全，臨床上仍需將用藥量控制在推薦劑量內，同時也將作更多的研究予以證實。

綜上所述，本研究中通過對AERS數據庫的信號挖掘，探索性地分析和評價了相關因素對皮膚ADR的影響。需要注意的是，研究時未考慮聯合用藥的相互作用及疾病本身對安全信號的影響，AERS中的漏報、低報、缺乏患者的臨床信息等也會對分析結果造成影響。定量信號檢測方法產生的信號是基于報告的數量關聯而非生物學關聯［10］，不代表藥物與ADR之間必然的因果聯系，需要進一步的研究和評估加以確定。

參考文獻：

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［3］Sakaeda T，Kadoyama K，Okuno Y.Statin-associated muscular and renal adverse events：data mining of the publion version of the FDAadverse event reporting system［J］.PlosOne，2011，6（12）：e28 124.

［4］Hoffman KB，Kraus C，Dimbil M，et al.Asurvey of the FDA's AERS database regarding muscle and tendon adverse events linked to the statin drug class［J］.Plos One，2012，7（8）：e42 866.

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［6］李嬋娟.藥品不良反應信號檢測方法理論及應用研究［D］.西安：第四軍醫大學，2008.

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［8］Wilhelm SM，Carter C，Tang L，et al.BAY 43-9006 exhibits broad spectrumoral antitumor activity and targets the RAF /MEK /ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis［J］.Cancer Res，2004，64（19）：7 099-7 109.

［9］Escudier B，Szczylik C，Demkow T，et al.Randomized phaseⅡtrial of the multi-kinase inhibitor sorafenib versus interferon（IFN）in treatmentnaive patientwithmetastatic renal cell carcinoma（mRCC）［J］.JClin Oncol，2006，24（Suppl）：4 501.

［10］張曉蘭，夏 佳.淺談藥物警戒中的安全信號與信號管理［J］.藥物流行病學雜志，2012，21（2）：90.