美羅培南聯合頭孢哌酮/舒巴坦與米諾環素聯合治療泛耐藥鮑曼不動桿菌性呼吸機相關肺炎的臨床觀察

楊新良，劉 瑋，王雪松，劉永安，陳 涵

機械通氣時并發醫院內獲得性肺炎(hospita1 acquired－pneumonia，HAP)稱呼吸機相關肺炎(venti－1ator－associated pneumonia，VAP)。近年來，隨著重癥呼吸監護技術和機械通氣技術的迅速發展，以及廣譜抗生素的大量使用，泛耐藥鮑曼不動桿菌(pan drug－resistant acinetobacter baumannii，PDRAB)引起的VAP也逐年增加，成為VAP的重要病原菌［1］，是院內感染致死的重要原因。如何治療PDRAB－VAP迄今仍是世界性難題。多粘菌素B和替加環素有良好的體外抗菌活性和較高的敏感性，但由于多粘菌素B有較大的腎毒性、神經毒性以及替加環素還未得到廣泛的臨床應用，使臨床處于尷尬境地。國內外有多種治療方案［2］，但其療效、安全性并不十分理想。合理運用現有抗菌藥物是更為實際的應對策略［3］，聯合應用具有協同作用的抗菌藥物可能成為攻克該難題的出路，因此探索安全、高效、便于臨床實施的治療方案具有重要意義。自2010年11月以來，我院重癥監護病房(intensive care unit，ICU)使用美羅培南聯合頭孢哌酮/舒巴坦與米諾環素聯合治療PDRAB－VAP患者，取得了較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例入選條件:機械通氣48 h以上且X線胸片示肺部出現新的或進展性浸潤性病灶，無其他原因解釋，同時至少具備以下2項表現:(1)體溫≥38℃或較基礎體溫升高1℃以上;(2)外周血白細胞總數≥10×109/L或＜4.0×109/L;(3)出現膿性氣道分泌物或較前增加。VAP確診標準:除符合上述入選標準外，還須滿足以下條件:氣管內抽吸物連續2次痰培養+藥敏試驗提示生長泛耐藥鮑曼不動桿菌。肝腎功能基本正常或中、輕度異常。2010年11月至2013年12月符合上述條件、入住ICU的各類有創機械通氣患者共48例(男性31例，女性17例)，年齡51～78歲，平均(63.16±7.03)歲。原發疾病:感染性疾病22例，嚴重外傷10例，外科術后重癥8例，危重型哮喘3例，心肺復蘇后5例，急性生理學及慢性健康狀況評分(APACHEⅡ評分)(22.16±4.13)分。

1.2 治療方法 48例患者均給予生命體征監測、營養支持、維持內環境穩定、治療原發病等常規治療。PDRAB－VAP治療:5%葡萄糖(生理鹽水)100 m1+美羅培南2 g靜脈滴注，1次/8 h，60 min滴入;5%葡萄糖(生理鹽水)100 m1+頭孢哌酮/舒巴坦3 g靜脈滴注，1次/8 h，60 min滴入(其中第1次加入維生素K110 mg);米諾環素0.1 g鼻飼，3次/d。聯合治療10～14 d。

1.3 指標觀察 治療前及治療后第3、6、9、12、15天早晨6:30抽血，查血常規、降鈣素原、C反應蛋白、肝腎功能、痰培養+藥敏。治療過程中密切觀察病情變化和不良反應，并作詳細記錄。取治療前、治療后第6天和第15天的檢測值作統計學處理。

1.4 療效判定標準 按照衛生部頒發的抗菌藥物臨床療效判斷標準分為:(1)痊愈:臨床表現(癥狀、體征)緩解，X線胸片示肺部浸潤影完全或大部分吸收，致病菌被從下呼吸道分泌物中全部清除;(2)顯效:病情明顯好轉，臨床表現改善或緩解，X線胸片示肺浸潤影部分吸收和/或病原菌未從下呼吸道分泌物中全部清除;(3)進步:臨床癥狀、體征、X線胸片浸潤影或下呼吸道分泌物病原菌被清除中3項以下有所改善，但不顯著;(4)無效:用藥72 h后和/或調整治療后病情無明顯好轉或惡化。痊愈和顯效合計為有效，據此計算有效率。

1.5 統計學處理 采用SPSS 15.0軟件進行統計學處理。計量資料以均數±標準差(x±s)表示，治療前后相關指標比較采用t檢驗，計數資料以率表示，P＜0.05為差別有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 48例患者，痊愈30例(62.50%)，顯效 6例(12.50%)，進步 3例(6.25%)，無效9例(18.75%)，總有效(痊愈 +顯效)36例(75.00%)。

2.2 細菌學療效 48例患者治療10～14 d后，30例細菌清除，清除率62.50%;6例(12.50%)轉為其他細菌，其中嗜麥芽窄食單孢菌2例，白色念珠菌4例;12例(25.00%)患者致病菌未清除，其中進步3例，無效9例。

2.3 相關指標變化 48例患者治療前后肝腎功能、血常規、降鈣素原、C反應蛋白指標見表1。2例患者分別在治療第6天、第12天出現總膽紅素升高，但未超出正常值2倍;2例患者分別在治療第9天、第12天后出現谷丙轉氨酶升高，但未超出正常值2倍，給予保肝治療后恢復正常;2例分別在治療第10天、第12天出現血尿素輕微升高，未處理，療程結束后恢復。

表1 48例患者治療前后肝腎功能、血常規、降鈣素原、C反應蛋白指標變化(±s)

表1 48例患者治療前后肝腎功能、血常規、降鈣素原、C反應蛋白指標變化(±s)

注:與治療前比較aP＜0.05，bP＜0.01

15 d總膽紅素(μmo1/L)指標 正常值 治療前 治療后6 d 治療后5.1～19.0 15.95±7.22 14.75±6.17 15.47±6.16谷丙轉氨酶(U/L) 5～40 43.44±21.31 37.88±18.64 38.33±15.61尿素氮(mmo1/L) 2.8～8.3 7.75±2.94 6.37±2.84 6.97±1.73肌酐(μmo1/L) 44.0～133.0 106.25±42.77 102.82±39.45 105.44±39.87白細胞(×109/L) 3.69～9.16 15.84±4.14 10.37±2.10b 7.45±1.55b中性粒細胞(%) 50～70 85.73±5.58 75.22±5.37b 65.77±5.58b紅細胞(×1012/L) 3.68～5.13 3.12±0.88 2.87±0.95 2.57±0.97血小板(×109/L) 101～320 135.81±80.12 135.44±82.12 134.22±70.53 C反應蛋白(mg/L) 0～10 55.83±15.12 25.82±10.16a10.63±5.11b降鈣素原(mg/L) ＜0.1 25.67±5.02 15.77±7.12 1.98±1.11b

2.4 不良反應 11例出現各類不良反應，不良反應發生率22.92%(11/48)。2例在治療第10天、1例在治療第12天出現輕微皮疹，停藥觀察，給予抗過敏治療，3 d后皮疹消失;3例分別在治療第10天、第12天、第13天出現輕微腹瀉，未停藥，繼續治療至14 d，2 d后自行好轉。除3例皮疹患者外，45例患者均完成14 d療程。

3 討論

鮑曼不動桿菌是呼吸機相關肺炎的重要病原菌［1］，具備從其他病原菌獲得耐藥基因形成多重耐藥的能力，又有在環境中尤其是醫療設備表面頑強的生存能力，使其對醫院感染的威脅日益嚴重［2］。鮑曼不動桿菌獲得性碳青酶烯酶OXA類酶是我國現階段不動桿菌廣泛耐藥的重要原因，有研究表明［4－5］，產該類酶的不動桿菌對舒巴坦多為中介，對米諾環素部分敏感;體外聯合藥敏試驗也表明［6－7］，頭孢哌酮 － 舒巴坦聯合米諾環素對不動桿菌有協同作用。針對泛耐藥鮑曼不動桿菌，亦有研究證實美羅培南與舒巴坦有協同作用［8］。目前國內外有多種治療方案，但使用美羅培南聯合頭孢哌酮/舒巴坦與米諾環素治療PDRAB－VAP的報告并不多見。本研究使用美羅培南聯合頭孢哌酮/舒巴坦與米諾環素治療 PDRAB－VAP，有效率75.00%(36/48)，清除率 62.50%(30/48)，感染指標(包括白細胞、中性粒細胞、C反應蛋白和降鈣素原)治療后第6天即有改善，療程結束后第15天顯著好轉。說明美羅培南聯合頭孢哌酮/舒巴坦與米諾環素治療PDRAB－VAP有良好的療效。12.50%(6/48)轉為其他致病菌，其中嗜麥芽窄食單孢菌2例，白色念珠菌4例。文獻報道［9－10］，嗜麥芽窄食單胞菌感染易發生于長期使用廣譜抗生素，特別是使用碳青霉烯類抗生素治療。長期使用廣譜抗生素可導致機體菌群失調，機體免疫功能低下，更容易發生嗜麥芽窄食單抱菌感染;有較重的基礎疾病、多種侵入性、創傷性檢查、治療及污染，會增加感染的機會。4例生長白色念珠菌，可能是因為該組合廣譜抗菌，導致霉菌生長。本組不良反應發生率22.92%(11/48)，除3例皮疹患者外其余45例患者均完成14 d療程。收入ICU的部分患者有不同程度的肝腎功能不全，一些嚴重外傷患者同時合并不同程度的肝腎損傷，治療過程中未發現因使用該組合加重肝腎功能損害的情況。提示患者對該聯合用藥有良好的耐受性。本組多數患者用藥9～12 d細菌即被清除，但也有12例患者致病菌未清除，可能與高齡、病重、并發癥多、療程不足等有關。

本研究顯示，美羅培南聯合頭孢哌酮/舒巴坦與米諾環素作為一種安全性較高的用藥組合，對PDRAB－VAP效果較好，不失為治療PDRAB－VAP的又一選擇，尤其對肝腎功能不良或潛在不良患者，可選擇該組合治療。

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