長鏈非編碼RNAs的作用機制及在腫瘤中的作用

陳玥琳　孟麗　史衛紅

摘 要：長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）是一種轉錄產物，其堿基長度超過200 nt，其可直接調節轉錄因子活性或者轉變染色質結構參與到轉錄調控中，也可以通過對mRNA形成過程及其翻譯進行調節參與到轉錄后調控中。根據大多數學者研究表明，腫瘤發生以及發展和lncRNAs表達水平異常緊密相關，有的可能對于癌變的發展會有促進作用，腫瘤患者體內表達較高；有的會對癌變具有抑制作用，腫瘤患者體內表達相對較低。該文主要介紹了IncRNAs作用機制，同時分析了其在腫瘤中的作用。

關鍵詞：長鏈非編碼RNAs 作用機制 腫瘤 作用分析

中圖分類號：Q522 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2015）10（c）-0229-02

非編碼RNAs（ncRNAs）按照轉錄本長度可以劃分為長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）、小非編碼RNAs兩種類型，一般IncRNAs主要存在于胞漿或者核中，由RNA聚合酶轉錄形成，其轉錄本長度超過200核苷酸。近年來很多學者研究出很多IncRNAs[1]，也開始逐步建立了人類基因組lncRNAs數據庫，這對于相關學者研究lncRNAs表達以及其他信息都具有極其重要的作用。在很多生物學過程中，IncRNA s都發揮著極其重要的功能，而且不同的功能，其作用機制也有所差異，但是很多學者研究提出lncRNAs表達異常很容易導致一系列疾病發生，其中包括腫瘤。

1 IncRNAs作用機制

在很多生物學過程中，lncRNAs都發揮著極其重要的作用，其作用機制主要和調控基因表達水平相關，目前通過分析研究lncRNAs功能，可以把其作用機制分為轉錄后調控以及轉錄調控兩種類型，具體的作用機制如下。

1.1 染色質結構改變

lncRNAs是人類基因組轉錄的一種重要調控因子，經過直接調節轉錄因子活性，轉變染色質結構參與到調控基因轉錄中，然而兩者并沒有非常明顯的界限。IncRNAs最突出的一種功能是參與到表現調控中，可以和染色質修飾復合物等表觀調控因子相互作用，而且將其引導到某個特定染色質區域中，然后經過乙酰化、組蛋白甲基化或者DNA甲基化等修飾使染色質狀態發生改變，進而對轉錄因子以及RNA聚合酶II等和DNA接近能力造成影響，這樣容易使靶基因轉錄沉默或者活化。有的lncRNAs可以廣泛募集蛋白復合物恢復到最開始的生成位置，這樣有利于調控其基因轉錄，這種作用機制也被稱作順式作用。有的lncRNAs 可以把復合物轉移到基因組的其他位置來調控基因轉錄過程，這種作用機制也被稱作反式作用。目前最早被發現并研究的一個lncRNAs是lncRNA HOTAIR，其轉錄主要來自HOXC位點，主要是通過和LSD1、PRC2復合物相互作用，并且將復合物引導到HOXC以及其他的基因組位點，并且分別介導組蛋白H3K4脫甲基化以及組蛋白H3K27三甲基化，兩者可以對沉默基因進行共同作用[2]。其次，lincRNA-p21也可以利用反式作用對基因轉錄進行調控，P53被DNA損傷后對于lincRNA-p21表達具有誘導作用，而且可以和hnRNP-K復合物發生相互作用，將復合物引導到靶基因中進而調節100多個基因表達，這樣會加快凋亡速度。

1.2 直接調節轉錄因子活性

很多lncRNAs可以通過對轉錄因子復合物聚集以及活性進行調節來參加轉錄后調控過程，糖皮質激素可以和其GR受體結合，也可以激活GR受體，進而使活化GR可以成為一種轉錄因子對GREs元件（處于靶基因啟動子區）進行作用，而lncRNA Gas5也可以借助特定序列直接結合活化GR的DNA結合區域，抑制活化GR對GREs發生作用，進而對靶基因轉錄過程造成影響[3]。PANDA對于DNA損傷具有較高的敏感度，P53在DNA損傷后會誘導PANDA 表達，直接結合轉錄因子NF-YA，抑制其對靶基因FAS基因的作用，進而對凋亡基因表達起到很好的抑制作用。

1.3 調節mRNA形成

核旁斑是一種獨立的核糖核蛋白小體，主要存在于細胞核中，目前相關學者并沒有完全闡釋其功能，但是目前已經證實這種結構在mRNA剪切、儲留以及加工中都具有極其重要的作用。lncRNA MALAT-1可以和SR核磷蛋白家族發生相互作用，同時也可以調節其磷酸化狀態以及濃度，其中SR家族對于多種mRNA前體選擇性剪切模式都有很大影響，因此，在剪切調控過程中，MALAT1具有極其重要的作用。在核旁斑形成以及維護核旁斑結構完整性等過程中，lncRNAs也發揮著極其重要的功能。因此，lncRNAs可以參與到剪切、加工以及運輸m RNA等過程中進行轉錄后調控。

2 lncRNAs在腫瘤中的重要作用

2.1 和癌變有關

目前臨床上首次發現IncRNA和腫瘤相關的因子是lncRNA HOTAIR，其對于腫瘤發生、發展、轉移以及預后等各方面都具有極其重要的作用，其表達水平也可以當作預測癌細胞轉移以及死亡的重要指標。有學者對乳腺癌患者進行調查分析，發現患者體內HOTAIR 表達較高，而且腫瘤轉移以及患者預后較差也和相關被容具有密切相關。同時，黑色素瘤中的BRAF癌基因突變的話，會產生活躍突變體蛋白產生。這種蛋白會對很多未知lncRNAs 表達、已經lncRNAs以及蛋白編碼轉錄本等進行調節，一旦機體內BRAF（V600E）內表達升高，敲碎BANCR后會大大降低黑色素瘤細胞轉移能力。其次，PCAT-1、VNRIL、ncRAN、MALAT—I等對于細胞凋亡也具有追擊。

2.2 對癌變的抑制作用

IncRNA PTCSC3在甲狀腺組織中有特異表達，但是乳頭狀甲狀腺癌患者機體內表達較少。通過對乳頭狀甲狀腺癌進行全基因研究分析表明，rs944289以及rs965513兩個相互獨立的單核苷酸多態性（SNPs），兩者突變后會導致C/EBPα、C/EBPβ無法結合、活化PTCSC3表達，進而降低PTCSC3表達水平。同時PTCSC3也會對DNA復制、DNA修復、DNA重組、細胞運動等基因表達會造成很大影響，如果恢復PTCSC3表達會對于乳頭狀甲狀腺細胞癌細胞生長造成顯著抑制作用，進而抑制腫瘤發展。

3 結語

臨床相關學者發現LncRNAs后，導致基因表達調控及其作用機制日益復雜，很多學者研究出腫瘤發病和LncRNAs異常表達相關。當前lncRNAs主要利用其和染色質重塑蛋白之間的相互作用來調控其基因表達，染色質重塑蛋白在惡性腫瘤發生以及發展過程中也具有極其重要的作用。未來如果想要更好的防治新惡性腫瘤的發生，進一步研究新的基因表達調控模式以及內容，一定要對lncRNAs和染色質重塑蛋白之間的相互作用進行進一步深入研究。

參考文獻

[1] 張爭，郝瀚，張崔建，等.新基因UCA1用于膀胱癌診斷的臨床應用價值[J].中華醫學雜志，2012，92（6）：384-387.

[2] 潘延鳳，馮磊，魏凌雁.長鏈非編碼RNA在肝癌中表達譜的變化[J].中華實驗外科學雜志，2011，28（3）：406-407.

[3] 顏彬，蔣逸群，曹亞，等.長鏈非編碼RNAs的作用機制及其在腫瘤中的作用[J].科學道報，2012，12（36）：3467-3474.