兒童肝母細胞瘤化療方案研究應用現狀

雷璐璐綜述，王 珊審校

（重慶醫科大學附屬兒童醫院腫瘤外科，重慶400014）

兒童肝母細胞瘤化療方案研究應用現狀

雷璐璐綜述，王 珊審校

（重慶醫科大學附屬兒童醫院腫瘤外科，重慶400014）

肝細胞；惡性；抗腫瘤聯合化療方案；兒童；綜述

肝母細胞瘤（hepatoblastoma，HB）是兒童最常見的肝臟原發性惡性實體腫瘤，約占兒童肝臟原發惡性腫瘤的80%[1]。HB惡性程度極高，臨床上較罕見，因此，對其診治有一定難度。近年來，隨著HB的早期診斷和治療技術的不斷進步，患兒預后在一定程度上得到了改善，但與其他兒童實體腫瘤相比效果仍不夠理想。本文針對該病的流行病學、病因、臨床分期、主要化療方案研究應用等問題作一綜述，希望能為臨床醫生提供有益的參考。

1 流行病學

HB在臨床上比較罕見，全球發生率僅為5/10萬～15/ 10萬[2]。國際SEER組織曾報道，HB的發病率小于1歲和1～4歲兒童中分別為15/10萬和5/10萬，男性多于女性，為1.2∶1～3.6∶1[3]。近年HB的發病率以每年4%的速度增長，大于其他兒童腫瘤的發病率增長速度[4]。20世紀80年代HB的3年生存率僅為25%～30%。近年來，由于HB手術和化療方案的優化組合，患兒的預后得到了很大改善，3年無事件生存率（event-free survival，EFS）和總生存率（overall survival，OS）分別為 65%和 69%[5]，但相對于其他兒童實體腫瘤仍較低。

2 病因學研究

HB的發病與基因異常和眾多遺傳綜合征有密切聯系。有研究指出，HB在家族性腺瘤息肉病患者中較多見，提示5號染色體異常促進了HB的形成，這可能與APC基因的突變滅活有關[6]。HB的發生與 MPO、NQ01、SULT、IGF-2等基因易感性也密切相關[7]。國外有研究報道，4歲以下患有約翰霍普金斯息肉病及Beckwith-Wiedemann綜合征兒童發生HB的相對危險度分別為847、2 280[8]。此外，兒童HB與其他遺傳綜合征也存在一定相關性，包括Simpson-Golabi-Behmel綜合征、普拉德-威利綜合征、索托斯綜合征、Kabuki綜合征、神經纖維瘤病Ⅰ型、Fanconi貧血、酪氨酸血癥Ⅰ型、努南綜合征、迪格奧爾格綜合征、FGFR3變異[9]。在一些研究和病例報道中，HB與先天性異常有較密切的聯系。極低出生體質量與HB密切相關，體質量低于1 kg發生HB的相對危險度是體質量2.5 kg的15.64倍，HB可能還與子癇前期、羊水過多或過少、不孕不育的治療有關[10]。根據美國、中國及北歐等國家的研究結果，國際癌癥研究組織認為父母吸煙對胎兒肝臟腫瘤的形成有促進作用[11]。目前鮮有HB與父母飲酒及乙型肝炎病毒的感染相關的文獻報道，啟動子區域的過氧化物酶基因的功能性SNP可以顯著降低HB的發生率[12]，而基因編碼cyclin D1的剪接變體與HB發生的年齡有關[13]。

3 臨床表現

HB多見于年齡在3歲以下的嬰幼兒，兒童HB首發癥狀常表現為無癥狀性上腹部包塊，部分患兒查體時可捫及包塊。腫塊多位于右上腹，界清，無壓痛，包塊生長較快，可超過中線而達臍下。臨床表現為體質量減輕、嘔吐、食欲缺乏、貧血及發熱，黃疸較少見。少數患兒因腫瘤巨大致包膜破裂出現上腹部疼痛。HB晚期患兒可有腹腔積液、腹脹、黃疸及呼吸困難等表現。少數男性HB患兒因腫瘤合成分泌人絨毛膜促性腺激素（human chorionicgonadotrophin，HCG）而出現性早熟癥狀[14]，表現為生殖腺體肥大，聲音低沉，伴陰毛出現等。腫瘤以肝右葉多于左葉，約1/3患兒病變累及雙葉。HB易發生遠處轉移，最常見的轉移部位是肺，其次是腦和骨髓。

4 實驗室及影像學檢查特點

4.1 實驗室檢查 HB患兒常有不同程度的貧血，約1/3的患兒有血小板升高。早期肝功能多正常，晚期會有不同程度的肝功能紊亂。甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）是由胎兒肝臟及卵黃管合成分泌。AFP是HB重要生物學標記，AFP異常增高，陽性表現率大于90%，因此，AFP的血清濃度測定對HB的動態監測、診斷、治療效果及預后有非常重要的價值[15]。但極少數腫瘤轉移病例中不產生AFP，臨床治療中應注意。有時還伴β-HCG和睪酮分泌的增加[16]。

4.2 影像學檢查

4.2.1 超聲學檢查 明確病變位置、性質、大小及了解肝靜脈或門靜脈有無瘤栓；聲像主要表現為肝臟腫大明顯，可向表面隆起，病變部位呈類圓形或圓形；有時表現為分葉狀，界清，可見包膜回聲；包塊內部回聲雜亂，偶有囊性區及不規則點狀鈣化。

4.2.2 CT檢查 腹部CT是HB診斷與鑒別診斷的重要方法，平掃表現為單個或多個低密度區，可了解包塊內有無出血壞死、鈣化灶及周圍組織關系；增強掃描可了解包塊內部結構及血供，同時了解腫瘤浸潤范圍及淋巴結轉移情況；因肝內脂肪少，當包塊巨大時，可壓迫肝臟周圍組織，CT片顯示出來的病變范圍比實際腫瘤大，有時評估需注意。CT血管造影（CT angiography，CTA）血管三維成像可了解腫瘤血供及與周圍正常血管關系情況，利于手術評估。

4.2.3 MRI檢查 MRI有助于HB與肝內血管瘤鑒別，可將肝門靜脈和肝靜脈清楚的顯示，了解病變與肝內血管和膽管關系、病變組織結構及對周圍組織、器官的浸潤，可幫助了解靜脈內有無瘤栓，對選擇手術方式及切除范圍有指導作用。

4.2.4 其他檢查 胸部X線片可了解有無橫隔抬高和肺轉移。超聲引導下肝臟穿刺活檢在診斷不明或包括巨大不能切除者可考慮應用，以明確診斷，指導術前化療用藥。為避免腫瘤穿刺種植，穿刺針應經過盡可能薄的正常的肝臟結構，并使穿刺路徑的肝組織能在以后手術中完全切除。

5 病理學分類及預后

HB早期的病理研究是根據所含組織成分及腫瘤細胞分化程度分型。

5.1 上皮型 又進一步可分為4個亞型。（1）胎兒型：最常見，細胞比正常肝細胞稍小，排列成束，多邊形，與胎兒的正常肝組織相似，而且此型髓外可有造血灶，可視為高分化型HB，此型預后好；（2）胚胎型：較常見，細胞較小，圓形或卵圓形，排列不規則，核分裂象常見，很少分化良好的細胞，似胚胎的肝組織，視為低分化型HB，此型預后好；（3）巨小梁型：可見胎兒細胞及胚胎細胞排列成粗大的小梁結構視為低分化型HB，此型預后較好；（4）小細胞未分化型：即間變型，由無黏附性片狀小細胞構成，細胞胞質少，圓形或卵圓形，成菊形或假菊形團樣分布，視為未分化型HB[17]，預后差。

5.2 上葉/間葉混合型 上皮結構中混合間葉成分，且均為惡性，上皮結構多為胎兒型及胚胎型，二者比例不同，有時可見鱗狀上皮及腺體樣成分。間葉成分為未分化的骨樣組織或梭形細胞，其他偶見軟骨、平滑肌及橫紋肌樣組織結構[18]，視為未分化型HB，預后極差。

近年來，隨著HB病理學研究深入，分型又進一步細化。分成混合上皮細胞型和完全上皮細胞型及間葉細胞型（mixed epithelial and mesenchymal，MEM）。MEM又分為非變異型MEM及變異型MEM。完全上皮細胞型又可分為高度分化胎兒型（well differentiated fetal，WDF）、中度分化胎兒型、純胚胎型、混合上皮型、膽道細胞型及SCU型。過去的多形上皮型和巨梁型則被視為是上皮細胞型的補充特征。WDF型HB可通過手術完全切除而取得良好的預后，且術后無需化療，生存率可達100%[19]。

6 臨床分期

由于HB發現時浸潤的程度多種多樣，而且直接影響預后，臨床分期對于病情的判斷、治療方案的選擇和預后評價都有重要意義。臨床分期國際上尚無統一標準，但目前常用國際兒童腫瘤協會（International Society of Pediatric Oncology，SIOP）采用的術前分期方法（pretreatment extent of disease，PRETEXT），是術前通過CT、MRI等檢查了解腫瘤浸潤肝臟的范圍及與血管的關系，在Couinaud肝臟8段劃分的解剖學基礎上將肝臟從左到右分為4個部分（2和3段組成肝左外葉；4段為肝內葉；5和8段是右前葉；6和7段構成右后葉），總計4個肝區，1段的肝尾狀葉不計入。見表1。

表1 PRETEXT HB分期系統[20]

7 目前主要化療研究方案

在過去的10年間，兒童肝臟惡性腫瘤的手術治療取得了長足的進步。完整的手術切除是治療兒童HB的關鍵；但大約50%的HB患兒在初診時的腫瘤無法完全切除[21]；在一項研究中，HB手術完整除病灶后僅有30%的復發患者。然而，隨著新輔助化療和術后化療的臨床應用極大地改善術后復發患者的生存率，使這些患者生存率達70%～80%[22]。因此，化療是治療HB的重要組成部分。化療結果不僅帶來了化療方案的改進，也可促進國際多中心合作研究積累結果。日本兒童肝臟腫瘤研究組織研究認為，PRETEXT分期為Ⅰ期和Ⅱ期的HB患兒只接受低劑量的順鉑和吡柔比星（PIRA）化療方案；其中順鉑40 mg/（m2·d），24 h靜脈滴注；若術后有明顯腫瘤殘留，應接受大劑量的順鉑和PIRA化療；順鉑的具體用法：80 mg/（m2·d），24 h靜脈滴注，第1天；PIRA：30 mg/（m2·d），1 h靜脈滴注，第2天。而1998年成立的JPLT-2研究組織[23]建議，PRETEXTⅠ期接受手術切除，手術后應接受低劑量的順鉑和PIRA化療；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期術前予以大劑量的順鉑和PIRA化療；順鉑的具體用法：80 mg/（m2·d），24 h靜脈滴注，第1天；PIRA：30 mg/（m2·d），1 h靜脈滴注，第2天；連續2個療程。如果腫瘤對此化療方案反應不敏感時換用異環磷酰胺（IFO）、PIRA、依托泊苷（VP-16）和卡鉑（CBP）；IFO用量：3.0 g/（m2·d），2h靜脈滴注，第2天；PIRA：30mg/（m2·d），1 h靜脈滴注，第2天；VP-16：100 mg/（m2·d），1 h靜脈滴注，第5天；CBP：400mg/（m2·d），24 h靜脈滴注，第1天。德國兒童肝臟腫瘤合作研究最新研究顯示：順鉑、IFO、多柔比星的聯合化療方案同樣取得了較好的效果[24]。具體用藥為IFO：500 mg/m2，靜脈推注，第1天；1 000 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～3天。用藥過程中美司鈉保護泌尿系統，預防膀胱出血。順鉑：20 mg/m2，靜脈滴注，第4～8天，多柔比星：30 mg/（m2·d）持續靜脈滴注，第9～10天，根據PRETEXT分期，予以不同療程數的術前、術后化療。若腫瘤出現復發或進展，患兒也可接受VP-16聯合CBP的化療方案。VP-16：100 mg/（m2·d）靜脈持續滴注，第1～4天。CBP：200 mg/（m2·d）靜脈持續滴注，第1～4天。國際兒童腫瘤組織SIOPEL-3HR研究成果顯示[25]，標準風險患兒診斷HB后7 d內，在風險評估期間，患兒可接受順鉑第1療程化療，用量：80 mg/m2，連續靜脈滴注24 h，第1天。每2周重復，包括第1個療程，共4個療程。如果腫瘤是可切除的，隨后行腫瘤廣泛切除治療，術后再予以2個療程的順鉑治療，用法、用量與術前一致。如果4個療程后腫瘤有縮小但不可切除，術前繼續予以2個療程的順鉑，此后不再用藥。高危組患兒其治療是術前予以4個療程的順鉑和3個療程的CBP聯合多柔比星，每2周交換使用化療方案，共85 d。順鉑：80 mg/m2，連續靜脈滴注24 h，第1天；CBP：500 mg/m2，靜脈滴注，1 h輸注完畢，第1天；多柔比星：30 mg/m2，持續靜脈滴注，第1～2天。如此聯合化療方案治療結束后，腫瘤有手術切除機會，可行手術治療；術后再予以2個療程的CBP聯合多柔比星和1個療程的順鉑。如此時無手術機會，就繼續予以2個療程的CBP聯合多柔比星和1個療程的順鉑，之后如果有機會手術切除可行腫瘤切除術[26]。國際組間合作研究表明，順鉑聯合5-氟尿嘧啶聯合長春新堿可取得令人滿意的生存率[27]。具體用藥為順鉑：90 mg/m2（＞1歲），3 mg/kg（＜1歲），靜脈滴注6 h，第1天；長春新堿：1.5 mg/m2，靜脈推注，第2天；5-氟尿嘧啶：600 mg/m2，靜脈推注，第2天；初期，每3周重復共計4個療程。Ⅰ、Ⅱ期手術后的患兒獲得完全緩解的則不繼續化療，進入隨訪階段。腫瘤無進展的其他患兒可行第1次手術評估，若條件允許，根據手術切除情況，可再予以額外的2～4個化療療程。如果認為可行，已經接受8個化療療程的患兒可實施誘導緩解后的第2次手術。

目前有極個別的化療方案證實對進展性腫瘤和腫瘤復發敏感，認為依立替康對一些腫瘤亞型有顯著的抗癌作用，因此被用于少數復發的HB患兒。目前奧沙利鉑也用于治療部分復發的HB患兒[28]。由于現有的試驗資料僅由病理報告得出，存在一定的選擇偏差，所以這種藥物的作用及效果仍然需要做進一步的臨床試驗研究。

8 問題及展望

HB是兒童常見的原發性肝臟高度惡性實體腫瘤，近年來對初診的HB，根據PRETEXT分期、有無轉移、AFP含量、腫瘤多發性、年齡和SCU分型等因素結合起來判斷預后。兒童肝臟腫瘤國際合作研究組（CHIC）和數據處理團隊（CINECA）聯合[29]，對 1989～2008年共1 605例HB患兒進行了多項研究，將所有這些數據整合成了一個龐大的數據庫；通過對這個數據庫的研究，了解國際最新的病理分型及臨床分期，區分兒童肝癌及其他肝臟腫瘤，對HB后續治療有重要意義。隨著成人肝臟腫瘤診治技術的發展和最新抗腫瘤藥物的研制，許多應用于成人肝臟腫瘤的診治方法也已在兒童中逐步開展，如肝動脈化療栓塞術（TACE）、介入治療、高強度聚焦超聲（HIFU）消融治療、肝移植、大劑量化療聯合干細胞移植等也逐漸成熟的在兒童腫瘤中開展。如新誘導凋亡藥，抗血管生成藥，基因治療、免疫治療，尤其是進行國際腫瘤組織合作研究的推進，以及對高危人群的初期篩查；無論是可行手術切除HB患兒還是不可手術切除HB患兒，HB的治愈率將有很大的提高。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.16.015

A

1009-5519（2015）16-2448-04

2015-03-20）

雷璐璐（1987-），男，湖南衡陽人，碩士研究生，主要從事小兒腫瘤外科臨床工作；E-mail：522152570@qq.com。

王珊（E-mail：wangshan778@163.com）。