COPD急性加重患者并發真菌性肺炎與廣譜抗菌素關系的研究

楊中良　楊秀云★ 黃飛華　夏娟　程聯云　蔣兆華

COPD急性加重患者并發真菌性肺炎與廣譜抗菌素關系的研究

楊中良楊秀云★ 黃飛華夏娟程聯云蔣兆華

目的 探討慢性阻塞性肺疾病（COPD）并發真菌性肺炎與廣譜抗菌素使用的關系。方法 選擇2011年1月至2013年6月住院期間并發真菌性肺炎的COPD患者65例為感染組，以同期無真菌性肺炎的2014例COPD住院患者為對照組，分析COPD并發真菌性肺炎與廣譜抗菌素種類和療程的關系。結果 感染組廣譜抗菌素使用率及使用療程均明顯高于/長于對照組（P＜0.05）。廣譜抗菌素使用＞21d或聯用廣譜抗菌素和甲強龍＞14d，真菌性肺炎發生率均顯著升高（P＜0.05），碳青霉烯類抗菌素聯用甲強龍＞14d患者真菌性肺炎發生率顯著高于頭孢類抗菌素或酶抑制劑復合制劑聯用甲強龍患者（P＜0.05）。結論 使用廣譜抗菌素＞21d及聯用碳青霉烯類抗菌素和甲強龍＞14d是COPD并發真菌性肺炎的獨立危險因素。

慢性阻塞性肺疾病 真菌性肺炎 廣譜抗菌素

慢性阻塞性肺疾病（chronic pulmonary obstructive disease，COPD）患病率和病死率高，嚴重影響患者的勞動能力和生活質量［1，2］。近年來，COPD急性加重患者在住院期間并發真菌性肺炎的發病率逐漸上升，與長期使用廣譜抗菌素等危險因素有關［3］。本文對呼吸內科住院期間并發真菌性肺炎的COPD患者65例進行回顧性分析，并與同期無真菌性肺炎的2014例COPD住院患者比較，探討COPD患者并發真菌性肺炎與廣譜抗菌素種類和療程及與甲強龍聯用的關系，以期為臨床COPD患者并發真菌性肺炎的防治提供指導意見。

1　臨床資料

1.1一般資料 2011年1月至2013年6月在上海市浦東新區浦南醫院和浙江省立同德醫院呼吸內科住院期間嚴重程度Ⅲ～Ⅳ級的COPD急性加重患者2295例，排除住院＜48h、合并惡性腫瘤或血液疾病（貧血除外）、器官移植或住院期間行手術治療患者，共2079例，其中并發真菌性肺炎患者65例（為感染組），占2079例COPD住院患者的3.1 %。以同期無真菌性肺炎的2014例COPD住院患者為對照組。除感染組體重指數低于對照組外，兩組患者在性別和年齡等方面比較差異無統計學意義。感染組中深部痰培養提示白色念珠菌40例，熱帶念珠菌12例，光滑念珠菌7例，近平滑念珠菌3例，毛霉菌3例，血清G試驗（+）患者32例。

1.2診斷標準 所有病例均符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）［4］的診斷標準，并發真菌性肺炎病例均符合衛生部制定的《醫院感染診斷標準》（試行）［5］和中華醫學會呼吸病學分會感染學組制定的《肺真菌病診斷和治療專家共識》的臨床診斷標準［3］。

1.3分析指標 統計兩組患者廣譜抗菌素使用時間、不同種類和不同療程的廣譜抗菌素聯用或不聯用甲強龍患者真菌性肺炎發生率，分析這些因素對COPD急性加重患者并發真菌性肺炎的影響。

1.4統計學處理 所有數據采用SPSS 17.0統計軟件包。計量資料經Kolmogorov-Smirnov檢驗屬正態分布時以表示，兩組間比較采用t檢驗。對偏態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（QR）］表示，采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料采用四格表χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1感染組與對照組廣譜抗菌素使用率和療程的比較 2079例COPD患者廣譜抗菌素使用率為78.6%。感染組廣譜抗菌素使用率及使用療程均明顯高于/長于對照組（P＜0.05），見表1。

表1　感染組與對照組廣譜抗菌素使用率和療程的比較（x±s）

2.2不同療程廣譜抗菌素聯用或未聯用甲強龍患者并發真菌性肺炎的比較 見表2。

表2　不同療程廣譜抗菌素或聯用甲強龍發生真菌性肺炎的比較［n（%）］

2.3廣譜抗菌素療程＞14d患者真菌性肺炎發生率的比較 見表4。

表4　廣譜抗菌素療程>14d患者真菌性肺炎發生率的比較［n（%）］

3　討論

AECOPD可導致患者肺功能迅速下降，同時也會降低患者的生活質量，并能加速疾病的自然進程［6］。近年來，隨著廣譜抗菌素、激素及免疫抑制劑的廣泛使用，肺真菌性疾病發生率有明顯升高［7，8］。有研究提示，肺真菌病的危險因子是先前激素使用和COPD［9，10］，而嚴重COPD患者并發侵襲性肺部真菌病的風險更高［3］。本研究發現，COPD并發真菌性肺炎患者廣譜抗菌素使用率和使用療程均明顯高于/長于對照組，廣譜抗菌素療程＞14d的患者真菌性肺炎發生率高于療程＜14d者，說明廣譜抗菌素過度使用或療程過長可使COPD患者并發肺部真菌性肺炎的發生率明顯升高。臨床上對于未合并細菌感染的COPD患者不應使用抗菌素，對于COPD合并細菌感染患者應掌握廣譜抗菌素的使用療程，及時停藥。

呼吸道細菌感染是COPD急性加重的常見誘因，在廣譜抗菌素使用過程中，如果出現持續性發熱，心率和呼吸加快，伴寒戰和低血壓，并有肺部浸潤影形成時，應考慮COPD并發真菌性肺炎的可能性［11］。本研究提示，感染組廣譜抗菌素使用療程明顯長于對照組，使用廣譜抗菌素＞21d或聯用廣譜抗菌素和甲強龍＞14d者真菌性肺炎發生率均顯著升高（P＜0.05）。長時間使用廣譜抗菌素引起菌群失調，而聯合使用甲強龍可影響機體免疫功能，進而導致機會性真菌感染發生率增加。在廣譜抗菌素療程＞14d的COPD患者中，聯用甲強龍并未明顯提高真菌性肺炎的發生率，而在聯用甲強龍的患者中，碳青霉烯類抗菌素聯用甲強龍患者真菌性肺炎發生率顯著高于頭孢類抗菌素或酶抑制劑復合制劑聯用甲強龍患者，這可能與廣譜抗菌素特別是碳青霉烯類等特殊級抗菌素長時間使用引起，或聯用甲強龍時，可損傷機體免疫功能，致使菌群失調，造成機會性致病菌即真菌的感染有關。因此，應避免長時間使用廣譜抗菌素，減少長時間聯用碳青霉烯類抗菌素和甲強龍，應嚴格控制廣譜抗菌素特別是特殊級抗菌素的使用，減少與甲強龍聯合使用，以降低COPD并發真菌性肺炎的發生率。

綜上所述，使用廣譜抗菌素＞21d或碳青霉烯類抗菌素聯用甲強龍＞14d是COPD患者并發真菌性肺炎的獨立危險因素，應加強對廣譜抗菌素特別是碳青霉烯類等抗菌素的合理使用，盡量減少碳青霉烯類抗菌素與甲強龍的聯合使用。

1 Vestbo J， Hurd SS， Agustí AG， et al. Global strategy for the diagnosis，management， and prevention of chronic obstructive pulmonary disease： GOLD Executive Summary. Am J Respir Crit Care Med， 2013， 187（4）：347～365.

2 賈坤林，徐翠蓉，鄧剛，等. 慢性阻塞性肺疾病繼發曲霉菌感染32例分析.浙江臨床醫學， 2013，15（8）：1179～1180.

3 中華醫學會呼吸病學分會感染學組，中華結核和呼吸雜志編輯委員會. 肺真菌病診斷和治療專家共識. 中華結核和呼吸雜志， 2007，30（11）： 821～834.

4 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）.中華結核和呼吸雜志，2013，36（4）：255～264.

5 中華人民共和國衛生部. 醫院感染診斷標準（試行）摘登（1）. 新醫學，2005，36 （8）：495.

6 沈國忠，楊金榮，許永江，等. C反應蛋白和纖維蛋白原與慢性阻塞性肺疾病急性加重的關系.浙江臨床醫學，2013，15（9）：1375～1376.

7 Hsu JL， Ruoss SJ， Bower ND，et al. Diagnosing invasive fungal disease in critically ill patients. Crit Rev Microbiol， 2011，37（4）：277～312.

8 Pemán J， Salavert M. General epidemiology of invasive fungal disease. Enferm Infecc Microbiol Clin， 2012，30（2）：90～98.

9 Garnacho-Montero J， Olaechea P， Alvarez-Lerma F， et al. Epidemiology， diagnosis and treatment of fungal respiratory infections in the critically ill patient. Rev Esp Quimioter， 2013， 26（2）：173～188.

10 Xu H， Li L， Huang WJ， et al. Invasivepulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease： a case control study from China. Clin Microbiol Infect， 2012 ，18（4）：403～408.

11 de Pauw BE. What are fungal infections？ Mediterr J Hematol Infect Dis， 2011，3（1）， e2011001. doi： 10.4084.

Objective To explore the relationship between broad-spectrum antibacterials use and nosocomial fungal pneumonia in patients with acute exacerbation of chronic pulmonary obstructive diseases（COPD）. Methods Sixty fi ve inpatients with acute exacerbation of COPD complicated by nosocomial fungal pneumonia between January 1，2011，and June 30，2013 were selected as infection group，while the other 2014 cases of COPD inpatients without fungal pneumonia were selected as control group during the same period. The relationship of the nosocomial fungal pneumonia in COPD patients with the kinds and use duration of broad-spectrum antibacterials were analyzed. Results The use rate and mean use duration of broadspectrum antibacterials in infection group were significantly higher or longer than that in control group （both P＜0.05）. The incidence of fungal pneumonia in patients with use duration of broad-spectrum antibacterial over 21 days or combined use duration of antibacterial and prednisolone over 14 days was signifi cantly increased （both P＜0.05）. Patients with combined use of carbapenems and prednisolone had higher incidence of fungal pneumonia than those with use of broad-spectrum cefalosporin or β-lactamase inhibitor compound in combination with prednisolone（P＜0.05）. Conclusions Longer use durations of broad-spectrum antibacterial，combined use of carbpenems and prednisolone over 14 days might be independent risk factors for the nosocomial fungal pneumonia in in-patients with acute exacerbation of COPD .

Chronic pulmonary obstructive diseases （COPD） Fungal pneumonia Broad-spectrum antibacterial

200125上海市浦東新區浦南醫院（楊中良 夏娟 程聯云 蔣兆華）310012 浙江省立同德醫院呼吸內科（楊秀云 黃飛華）