克拉屈濱治療毛細(xì)胞白血病伴腰椎浸潤臨床療效觀察

馬金鳳　李彩霞★　葉璐　顧彩紅　陳曉晨　吳德沛

克拉屈濱治療毛細(xì)胞白血病伴腰椎浸潤臨床療效觀察

馬金鳳李彩霞★葉璐顧彩紅陳曉晨吳德沛

目的 觀察毛細(xì)胞白血病（HCL）臨床表現(xiàn)及骨髓、外周血形態(tài)特點及克拉屈濱對HCL療效。方法 2例患者應(yīng)用克拉屈濱0.09mg/（kg·d），7d一個療程治療。結(jié)果 2例患者均獲完全緩解（CR），隨訪至今中位隨訪時間為24個月，2例患者均無病生存至今。結(jié)論 克拉屈濱治療毛細(xì)胞白血病療效顯著且安全性好。

毛細(xì)胞白血病 克拉屈濱 腰椎侵潤

毛細(xì)胞白血病（HCL）是一類少見的慢性B淋巴細(xì)胞增殖性疾病，主要特點是全血細(xì)胞減少、脾大，同時具有典型的免疫表型，外周血中見大量毛細(xì)胞為主要標(biāo)準(zhǔn)。約90%典型HCL患者伴BRAF V600E突變，它成為診斷HCL分子生物學(xué)標(biāo)志及治療潛在靶點。單療程克拉屈濱治療已成為HCL一線治療方案，使該病獲得較高緩解率。國內(nèi)克拉屈濱治療腰椎浸潤HCL病例較為罕見。現(xiàn)報道2例確診HCL克拉屈濱單藥治療的成功病例。

1　臨床資料

1.1 一般資料 病例1 女性，58歲，因“乏力0.5年，伴腰痛、發(fā)熱10d”于2013年3月14日入院。半年前出現(xiàn)乏力，未予重視，近10d出現(xiàn)發(fā)熱、腰痛，體溫39.1℃，伴干咳，腰背部疼痛，無胸悶等。既往體健。查體：貧血貌，皮膚無黃染及出血點。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺呼吸音粗，余無異常。檢查：血常規(guī)：WBC2.5×109/L，Hb74g/L，Plt77×109/L；血細(xì)胞分類：N39%，L60%； 球蛋白 39.9g/L；ESR140mm/ h；β2微球蛋白2.32pmol/L；胸部CT：雙肺間質(zhì)性肺炎；腰椎MRI：第2腰椎椎體內(nèi)見異常信號影；B超：淺表淋巴結(jié)無腫大；脾臟稍大；兩次骨穿涂片均血稀，免疫分型：10.3%成熟克隆性B淋巴細(xì)胞，其中83%細(xì)胞CD103+、CD11c+；染色體未見異常，白血病融合基因陰性；BRAF V600E基因突變陽性；骨髓活檢：骨髓增生活躍，見彌漫性分布異常細(xì)胞，其胞體小，呈圓形，細(xì)胞邊緣有一明顯淺染區(qū)，纖維局灶性增生，TRAP強陽性，考慮HCL合并局部骨髓纖維化（MF）。血細(xì)胞電鏡檢查：符合HCL。腰椎成形術(shù)后免疫病理示，CD103、CD11c陽性，Ki-67陽性（40%），符合HCL。臨床診斷：（1）HCL；（2）肺部感染；（3）第2腰椎病理性骨折。

病例2 男性，34歲，因“乏力0.5個月，發(fā)熱1周”

于2011年9月6日入院，0.5個月前出現(xiàn)乏力，近1周出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.2℃。查血象示三系減少，血涂片以多毛細(xì)胞為主。病程中盜汗明顯，無咳嗽等。既往體健。查體：貧血貌，鞏膜無黃染及瘀點。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。腹部膨隆，脾重度腫大入盆腔，質(zhì)地中等，無壓痛，余無異常。檢查：血常規(guī)：WBC15.2×109/L，Hb66g/L，Plt29×109/L；外周血細(xì)胞分類：N2%，L98%；球蛋白41.1g/L；β2微球蛋白2.35pmol/L；B超：淺表淋巴結(jié)無腫大；骨髓細(xì)胞形態(tài)：骨髓增生明顯活躍，淋巴細(xì)胞明顯增多占74%；免疫分型：CD19+、CD20+、CD11c+、CD22+、CD25+、CD79a+、FMC-7+、CD103+，余陰性；染色體未見異常；融合基因陰性；骨髓活檢示多毛細(xì)胞浸潤，細(xì)胞大小均一，TRAP強陽性，Gomori：++，HCL合并MF。診斷HCL。

1.2治療 病例1排除手術(shù)禁忌證后，行第2腰椎椎體球囊擴張脊柱后凸成形術(shù)。2例患者均予克拉屈濱0.09mg/（kg·d），連用7d，并對癥及防感染治療。化療期間偶有惡心、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，不同程度血液學(xué)毒性反應(yīng)（見表1），骨髓抑制期予G-CSF刺激造血及對癥支持治療。病例1化療第6天出現(xiàn)右側(cè)胸壁帶狀疼痛區(qū)伴皰疹，抗病毒治療后消失。血象恢復(fù)后復(fù)查骨髓象示CR；BRAF V600E突變陰性。病例2首療程化療后粒缺期持續(xù)38d，多次復(fù)查示骨髓增生抑制，白血病細(xì)胞占17%，再予原方案化療，血象回升復(fù)查骨髓象示CR。2例患者均無病生存，微小殘留病灶（MRD）＜10-3且恢復(fù)正常生活。

2　結(jié)果

2例患者療效及血液學(xué)毒副反應(yīng) 見表1。

表1　克拉屈濱療效及血液學(xué)毒副反應(yīng)評價表

3　討論

HCL需與絨毛狀淋巴細(xì)胞邊緣區(qū)淋巴瘤及B細(xì)胞幼淋細(xì)胞白血病相鑒別診斷。絨毛狀淋巴細(xì)胞邊緣區(qū)淋巴瘤患者僅表現(xiàn)脾腫大，無淺表淋巴結(jié)腫大，且瘤細(xì)胞TRAP陰性或弱陽性，CD103陰性。B細(xì)胞幼淋細(xì)胞白血病骨髓TRAP呈局灶陽性，瘤細(xì)胞免疫表型CD11b陰性。Tiacci等［1］發(fā)現(xiàn)HCL患者伴BRAF V600E基因突變，而其他B細(xì)胞腫瘤幾乎無此突變。因此，BRAF基因突變有望成為診斷HCL的分子生物學(xué)標(biāo)志及治療潛在靶點。HCL的主要治療有嘌呤類似物、利妥昔單抗等。干擾素僅用于伴活動性感染、不適用嘌呤類似物為初始治療者［2］。自1990年以來克拉屈濱成為HCL治療一線藥物。Savenue統(tǒng)計了單療程克拉屈濱治療349例HCL患者，91%患者獲CR，持續(xù)CR中位時間為53個月，且復(fù)發(fā)率低［3］。對于首療程未獲CR患者在4～6個月內(nèi)進行第2療程，約78%患者獲CR［4］。病例1首療程獲CR，隨訪至今CR持續(xù)8個月，病例2 首療程未緩解，第2療程化療后CR，隨訪至今CR持續(xù)2年。伴有腰椎浸潤予單藥克拉屈濱治療亦獲長期CR，但克拉屈濱有明顯的骨髓抑制副作用，主要表現(xiàn)3～4級中性粒細(xì)胞減少及CD4

+淋巴細(xì)胞減少，持續(xù)約1～16周［5］。利妥昔單抗主要用于克拉屈濱治療后復(fù)發(fā)而緩解＜18個月者、骨髓增生顯著低下者。利妥昔單抗治療26例復(fù)發(fā)或進展性HCL32%獲CR［6］。克拉屈濱聯(lián)合利妥昔單抗使近100%患者獲CR并且能更好清除MRD［6］。研究表明，近100%HCL患者伴BRAF V600E基因突變, MEKERK途徑異常激活［7］。有學(xué)者應(yīng)用BRAF突變抑制劑vemurafenib靶向治療1例復(fù)發(fā)伴有BRAF突變HCL患者，該患者獲得CR［8，9］。本資料提示伴有髓外病變的HCL用克拉屈濱仍可取得較好療效以及長期深度緩解。HCL對克拉屈濱化療具有較好的敏感性，克拉屈濱聯(lián)合美羅華、vemurafenib有望治愈HCL。

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3 Saven A， Burian C，et al. Long-term follow-up of patients with hairy cell leukemia after cladribine treatment. Blood， 1998， 92（6）： 1918～1926.

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5 Seymour J F， Kurzrock R， et al. 2-chlorodeoxyadenosine induces durable remissions and prolonged suppression of CD4+ lymphocyte counts in patients with hairy cell leukemia. Blood， 1994， 83（10）：2906～2911.

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江蘇省科技廳生命健康科技專項基金（BL2012005）

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