關于2014年美國腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南更新的解讀與思考

韓芳 李雙 曹克剛

摘要：2014年，美國心臟協會（AHA）/美國卒中協會（ASA）發布了最新的腦卒中和短暫性腦缺血發作（TIA）的二級預防指南，是繼2011年之后的再次更新和總結。本文就2014年指南中的一些主要更新內容進行解讀與思考。

關鍵詞：腦卒中;短暫性腦缺血發作;二級預防;指南;解讀與思考

中圖分類號：R743R255文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.16721349.2015.01.011

文章編號：16721349（2015）01002805

Interpretation of Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients with Stroke and Transient Ischemic Attack（2014）

Han Fang，Li Shuang，Cao Kegang

Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China

Corresponding Author：Cao kegang

Abstract：The American Heart Association（AHA）/American Stroke Association（ASA） recently released Guidelines for the Prevention of Stroke in patients with Stroke and Transient Ischemic Attack（2014）.It was updated from 2011 edition.This review interprets some main contents in the guide.

Key words：stroke;transient ischemic attack;secondary prevention;guideline;interpretation

2014年，美國心臟協會（AHA）/美國卒中協會（ASA）發表了最新的腦卒中和短暫性腦缺血發作（TIA）的二級預防指南，在2011版基礎上作了許多修訂，如補充了睡眠呼吸暫停和主動脈弓動脈粥樣硬化等腦卒中復發的普遍危險因素[1，2]，增加營養部分，刪除Fabry病等。新指南發布引起很大關注。本文主要針對指南更新的要點結合我國國情進行解讀與思考，力求為臨床醫師提供腦卒中二級預防實用的循證建議。

1更新部分的要點解讀

1.1如何控制危險因素

1.1.1調控血壓高血壓是腦卒中和TIA的主要危險因素，無論收縮壓還是舒張壓升高均與腦卒中或TIA的發生密切相關[3]。特別是近幾年，隨著我國社會經濟快速發展，高血壓的患病率明顯增加。根據2010中國高血壓防治指南[3]，血壓與腦卒中發病危險呈對數線性關系，基線收縮壓每增加10 mmHg，腦卒

中發病相對危險增加49%，舒張壓每增加5 mmHg，腦卒中危險增加46%。高血壓也是腦卒中復發的危險因素，因此，治療高血壓是腦卒中二級預防的重要措施[4]。2014年指南采納了AHA的建議，對高血壓開始治療的時機進行了界定：對于既往有過缺血性卒中或TIA未經治療的高血壓患者，血壓開始治療的時機是在最初發病的幾天后，收縮壓（SBP）≥140 mmHg或舒張壓（DBP）≥90 mmHg（Ⅰ類;B級證據），但對于治療前SBP<140 mmHg和DBP<90 mmHg的患者受益情況不確定（Ⅱb類;C級證據）;高血壓繼續治療是針對經過治療的此類高血壓患者，目的是預防腦卒中復發和其他血管性事件（Ⅰ類;A級證據）。此外，2014版指南提出，血壓的下降目標值雖然應該個性化，但達到SBP<140 mmHg和DBP<90 mmHg是合理的（Ⅱa類;B級證據）。小皮層下卒中的二級預防研究[5]（SPS3）證實[5]，最近有過腔隙性腦梗死的患者，血壓目標值SBP<130 mmHg是合理的（Ⅱb類;B級證據）。另外，新指南推薦進行高血壓的管理，如生活方式的改變，作為高血壓綜合治療的一部分（Ⅱa類;C級證據）。

1.1.2防控血脂異常根據衛生部《中國心血管病報告2012》[6]，我國血脂異常者至少為2.5億，其中成年人患病率更高，且有逐年增加的趨勢，其中低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）的達標率更低，而LDLC升高是缺血性卒中獨立的危險因素[7]。一項他汀類藥物結合其他預防措施的隨機試驗的Meta分析得出結論[8]，他汀類能很好降低LDLC水平，LDLC每下降1 mmol/L，相當于卒中相對風險減少21.1%，且他汀類藥物強烈降低LDLC，可顯著降低卒中復發和主要心血管事件的風險。新指南對此部分進行修訂，并使之與《2013ACC/AHA降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病風險之膽固醇治療指南》的認識一致[9]。新指南不再強調LDLC的目標值，他汀類藥物因其強化降脂作用被推薦用于減少缺血性卒中及TIA患者卒中及心血管事件的風險，這些患者被認為是起源于動脈粥樣硬化和LDLC≥100 mg/dL，有或無臨床動脈粥樣硬化性心臟病（ASCVD）證據（Ⅰ類;B級證據）。也可用來治療無ASCVD證據且LDLC<100 mg/dL的此類患者（Ⅰ類;C級證據）。如合并其他ASCVD，應該根據2013年ACC/AHA指南進行管理[9]，包括生活方式的改變、飲食及藥物治療建議（Ⅰ類;A級證據）。

1.1.3改善糖代謝紊亂和糖尿病（DM）糖代謝紊亂包括1型糖尿病、糖尿病前期、2型糖尿病。糖尿病前期先于2型糖尿病發病，它包括空腹血糖受損、糖耐量減低和糖化血紅蛋白（HbA1c）在5.7%～6.4%。在美國，2型糖尿病占成年人糖尿病發病的95%[10]，糖尿病已經成為全球公共衛生的威脅。

在我國，近年來隨著經濟的快速增長，人民生活水平的提高，生活方式發生了重大變化，如高熱量飲食及久坐等，致我國糖尿病發病率迅猛增長。2007年—2008年進行的中國糖尿病和代謝紊亂的橫斷面研究得出結論，我國擁有世界上最多的糖尿病患者，包括大約9 240萬成年糖尿病患者及1.482億成年糖尿病前期的患者[11]。上海高危糖尿病篩查項目也證實[12]，上海糖尿病患病率從2002年—2012年顯著增加，且糖尿病前期和糖尿病存在有多個危險因素的人群中患病率較高。一項關于高齡腦卒中患者糖代謝異常對不良預后的影響研究結果證實[13]，高齡急性初發腦卒中患者中一半以上的患者符合糖代謝異常診斷，糖尿病及糖尿病前期均是腦卒中后預后不良的獨立風險預測因素。

腦卒中是糖尿病患者的一個重要并發癥，糖尿病可使卒中的風險比普通人群增加1.5倍～3倍[1417]。新指南推薦，TIA或缺血性卒中后，所有患者應通過檢測空腹血糖、糖化血紅蛋白或口服葡萄糖耐量試驗進行糖尿病篩查[18]。測試和時機的選擇應該遵循臨床判斷，并且要認識到急性疾病可能暫時擾亂血漿葡萄糖的檢測水平。一般而言，應激狀態后HbA1c測量可能更準確[19]。

1.1.4控制體重肥胖是指體重指數（BMI）>30 kg/m2，它是冠心病確定的危險因素[20]，也可增加突發卒中的風險，體重指數從20 kg/m2開始，每增加1 kg/m2，卒中風險增加5%[21]。來自俄羅斯的數據資料顯示[22]，到2050年，男性肥胖率預計將增至76%，冠心病和卒中的發生率將達到每10萬人中12 723例。我國北京市成年男性肥胖人群流行病學調查及危險因素分析結果顯示[23]，北京市35歲～60歲男性居民超重率及肥胖率分別為39.8%和21.0%，是偏高的。

關于肥胖，2014年指南推薦TIA或腦卒中患者通過測量體重指數進行肥胖的篩查（Ⅰ類;C級證據）。盡管減肥對控制心血管風險有益[24]，但對于新發生的伴有肥胖的TIA或缺血性卒中患者的有用性還不確定（Ⅶb類;C級證據）。

1.1.5適當增加體力活動適當的體力活動可以減少卒中的風險[25，26]。AHA/ASA發表了給腦卒中幸存者的關于體力活動和運動的建議[27]，其中包括體力活動和運動處方應該被納入腦卒中幸存者的管理中，強調低至中等強度的有氧運動，并加強肌肉鍛煉，減少久坐的行為習慣等。關于這部分內容，新指南推薦，對于愿意并且有能力增加體力活動的患者，建議制定全面的計劃（Ⅱa類;C級證據）。

1.1.6合理營養營養部分是指南新增的內容。腦卒中患者營養不良的發生率并不清楚，但很可能對患者預后有影響，而且患者的營養狀況經常在住院期間惡化[28]。因此，剛入院時有必要對腦卒中患者進行營養評估。新指南也推薦，對既往缺血性卒中或TIA的患者進行營養評估是合理的，以尋找營養過剩或營養不良的征象（Ⅱa類;C級證據）。如營養不良，則推薦個性化的營養建議（Ⅰ類;B級證據），建議患者減少鈉的攝入量，每日少于2.4 g是合理的;如能進一步減少至<1.5 g/d，則能達到更好的降壓效果（Ⅱa類;C級證據）。并建議其遵循地中海飲食，強調蔬菜、水果與全谷物，限制甜食和紅肉攝入（Ⅱa類;C級證據）。不推薦常規補充維生素（Ⅲ類;A級證據）。

1.1.7治療阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）新指南首次把OSA列為腦卒中或TIA二級預防需要控制的危險因素。在美國，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征影響了超過1 200萬人，多達20%為成年人[29]。有研究表明，嚴重和未經治療的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征提高了醫療利用率，并且增加了花費，每年每人可達2 720美元[30]。未經治療的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征會有多個伴發疾病，如心血管疾病、卒中、糖尿病、抑郁癥和認知障礙[31]。楊建學等[32]研究證實，OSAS可引起血液流變學指標異常，腦卒中發病率上升，早期診治睡眠呼吸暫停綜合征，有助于腦卒中防治。

新指南建議對缺血性卒中或TIA患者實施睡眠研究（Ⅱb類;B級證據）。此外，對于此類患者，可能會考慮持續氣道正壓通氣（CPAP）治療（Ⅱb類;B級證據）。

1.2介入治療在大動脈粥樣硬化性腦卒中患者的二級預防中是怎樣應用的有關顱外頸動脈病變，新指南建議，當選擇頸動脈血管成形和支架植入術（CAS）及頸動脈內膜切除手術（CEA）時，應該考慮患者年齡。對于老年患者（70歲以上），與CAS相比，CEA可能與改善相關結局有關;對于年輕患者，考慮到圍術期并發癥的風險（如卒中、心梗或死亡）和同側卒中的長期風險，CAS與CEA相當（Ⅱa類;B級證據）。但如圍術期卒中和死亡的風險小于6%，則可考慮CEA和CAS（Ⅰ 類，B級證據）。新指南不推薦使用彩超進行顱外頸動脈循環的長期隨訪（Ⅲ類;B級證據）。

對于顱內動脈粥樣硬化，新指南推薦，最近（30 d內）有過卒中或TIA的患者，由于主要的顱內動脈嚴重狹窄（70%～99%），在阿司匹林的基礎上增加氯吡格雷75 mg/d治療90 d可能是合理的（Ⅱb類;B級證據）。卒中或TIA患者歸因于主要顱內動脈狹窄50%～99%，且長期SBP<140 mmHg，高強度的他汀類藥物治療是推薦的（Ⅰ類;B級證據）（修改建議，證據級別由Ⅱb提升到Ⅰ類證據）。如中度狹窄（50%～69%），不推薦血管成形術或支架植入術（Ⅲ類;B級證據）;如嚴重狹窄（70%～99%），支架與翼展支架系統不推薦作為初始治療，即使對正在服用抗血栓藥的卒中或TIA患者也不推薦（Ⅲ類;B級證據）。

對于非心源性缺血性卒中或TIA患者，新指南推薦使用抗血小板藥物，以減少復發性卒中和其他心血管事件的風險（Ⅰ類;A級證據）。值得注意的是，關于抗血小板藥物的使用，舊指南不推薦阿司匹林和氯吡格雷同用。但是，隨著CHANCE研究結果的公布，中國的研究第一次改寫了美國的指南。王擁軍等[33]研究證實，在小的缺血性卒中或TIA發作的24 h內開始服用阿司匹林和氯吡格雷并連續服用90 d減少卒中風險，且不增加出血風險，效果優于單用阿司匹林（Ⅱb類;B級證據）。有關心源性腦栓塞的內科治療，新指南也作出了更新。

對于最近有過急性缺血性卒中或TIA而無其他明顯誘因的房顫患者，新指南推薦6個月內進行長時間（約30 d）心率監測（Ⅱa類;C級證據。）對于大多數既往房顫的卒中或TIA患者，在出現神經系統癥狀14 d始口服抗凝藥是合理的（Ⅱa類;B級證據）;但在出血性轉化高風險存在的情況下（如大面積梗死），延遲啟動口服抗凝藥至超過14 d是合理的（Ⅱa類;B級證據）。

對于有急性早期ST段抬高性心肌梗死且沒有明顯的左室（LV）附壁血栓形成，超聲心動顯示心尖前壁運動不能或障礙的缺血性卒中或TIA患者，可考慮維生素K拮抗劑（VKA）治療3個月（目標INR，2.5;范圍2.0～3.0）（Ⅱb類;C級證據）;對合并LV附壁血栓的患者，當左室射血分數（LVEF）<40%，因非出血性不良事件不能耐受VKA治療，用低分子肝素（LMWH）、達比加群、利伐沙班或阿哌沙班治療3個月，可視為VKA替代治療（Ⅱb類;C級證據）。

對于超聲心動示左心房或LV血栓的竇性心律的缺血性卒中或TIA患者，新指南建議抗凝治療與VKA聯用≥3個月（Ⅰ類;C級證據）。有機械性左心室輔助裝置（LVAD）的患者，在沒有主要禁忌證（如活性胃腸道出血）情況下，VKA治療（目標INR2.5，范圍2.0～3.0）是合理的（Ⅱa類;C級證據）。

對于不合并房顫及其他引起癥狀（如頸動脈狹窄）的風濕性二尖瓣疾病的缺血性卒中或TIA患者，長期VKA治療INR目標值2.5，可能被考慮代替抗血小板治療（Ⅱb類;C級證據）。如患者正在接受足量的VKA治療，可考慮增加阿司匹林（Ⅱb類;C級證據）。對于沒有房顫和其他抗凝指征的缺血性卒中和TIA患者，無論有無二尖瓣環鈣化，抗血小板治療都是推薦的（Ⅰ類;C級證據）。對于先天性主動脈瓣疾病或非風濕性二尖瓣疾病不合并有房顫或其他抗凝指征的缺血性卒中或TIA患者，抗血小板治療也是推薦的（Ⅰ類;C級證據）。

既往有缺血性卒中或TIA的患者，在植入機械性主動脈瓣和二尖瓣之前，VKA治療都是推薦，但是INR目標值不同，分別為2.5（范圍2.0～3.0）和3.0（范圍2.5～3.5），均為Ⅰ類證據。如出血的風險較低，建議在VKA治療的基礎上增加阿司匹林（75～100）mg/d（Ⅰ類;B級證據）。對植入生物瓣膜的患者，瓣膜置換術3個月～6個月后，如無其他抗凝治療指征，新指南推薦阿司匹林（75～100）mg/d長期治療優于長期抗凝治療（Ⅰ類;C級證據）。

1.3對于一些特殊情況的腦卒中該如何治療對于主動脈弓動脈粥樣硬化的缺血性卒中或TIA患者，新指南推薦抗血小板治療（Ⅰ類;A級證據）和他汀治療（Ⅰ類;B級證據）。此外，新指南不推薦為了二級預防而實施主動脈弓斑塊的動脈內膜切除術（Ⅲ類;C級證據）。

對于卵圓孔未閉（PFO）的缺血性卒中或TIA患者，沒有抗凝治療的情況下，抗血小板治療是推薦的（Ⅰ類;B級證據），修訂后證據級別由Ⅱa變為Ⅰ類;而對于有PFO和靜脈源性栓塞的此類患者，抗凝治療是需要的（Ⅰ類;A級證據）;當抗凝治療有禁忌證時，下腔靜脈濾器置入是合理的（Ⅱa類;C級證據）。同時，新指南提出，在有PFO或者深靜脈血栓形成（DVT）的情況下，根據復發性DVT的風險，經導管裝置封堵術可能被考慮（Ⅱb類;C級證據）;但是對于沒有DVT證據的隱源性卒中或TIA合并PFO的患者，現有的數據不支持封堵有益（Ⅲ類;A級證據），證據級別由Ⅱb變為Ⅲ類。

新指南推薦，對最近發生過缺血性卒中或TIA的患者進行高同型半胱氨酸（Hcy）的常規篩查不是必要的（Ⅲ類;C級證據）。成年人有輕至中度的高同型半胱氨酸血癥，近期有過缺血性卒中或TIA，補充葉酸、VB6和VB12，可安全的降低Hcy，但并沒有證據表明能預防卒中（Ⅲ類;B級證據），修訂后證據級別由Ⅱb類降至Ⅲ類證據。

對于缺血性卒中或TIA患者，血栓形成篩查的有用性未知（Ⅱb類;C級證據）。缺血性卒中或TIA后，對于凝固測試有異常發現的患者，如無抗凝治療，則推薦抗血小板治療（Ⅰ類;A級證據）。

新的指南提出，對缺血性卒中或TIA患者沒有抗磷脂抗體綜合征的其他表現，且缺血性事件有另一種解釋，如動脈粥樣硬化、頸動脈狹窄等，抗磷脂抗體（APA）的常規檢測是不推薦的（Ⅲ類;C級證據）。缺血性卒中或TIA患者滿足APS的標準，抗凝治療沒有開始，抗血小板治療是必要的（Ⅰ類;A級證據）。

患有鐮狀細胞病的既往缺血性卒中或TIA患者，推薦慢性輸血以降低血紅蛋白S<血紅蛋白總量的30%（Ⅰ類;B級證據），證據級別由Ⅱa升為Ⅰ類;如果輸血治療不可用或不實際，可以考慮羥基脲治療（Ⅱb類;B級證據）。

關于孕期和哺乳期，新指南推薦，在血栓形成高風險存在的情況下，對于正在接受適量低分子肝素（LMWH）治療的孕婦，在孕期結束后需要抗凝治療，使用華法林、UFH或LMWH是合理的（Ⅱa類;C級證據）。如計劃分娩，在引產術或剖宮產之前LMWH停止≥24 h是合理的（Ⅱa類;C級證據）。在低風險的情況下，抗血小板治療是非孕期的推薦治療，早期妊娠根據臨床情況可考慮使用普通肝素（UFH）、LMWH或不予治療（Ⅱb類;C級證據）;早期妊娠后，可考慮小劑量的阿司匹林（Ⅱa類;B級證據）。

此外，關于新指南的實施，推薦監測被廣泛接受的循證指南成果，以利于改善促進健康行為，并減少卒中高危人群健康管理分歧（Ⅰ類;C級證據）。指南建議實行自發的醫院質量監督和改進項目，以改善對于卒中二級預防指南的遵守程度（Ⅰ類;C級證據）。

2有關2014年指南的一些思考

根據2010年《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》，目前我國現存腦血管病患者700多萬人，約70%為缺血性腦卒中，這個龐大的群體是復發性卒中的高發人群。因此，我國腦卒中的防治形勢十分嚴峻，尤其需要做好二級預防。

2014年美國腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南在舊版的基礎上作了許多修訂，可更好地指導臨床規范，有利于腦卒中和TIA的二級預防。但是，由于美國居民和國人體質不同，指南實施的過程中要注意結合我國的具體國情，考慮到國民的身體素質情況，并強調個體化的治療原則。另外，在指南學習過程中也有一些思考，比如，他汀類因其強化降脂作用被推薦用來治療血脂異常的患者，但隨著其在臨床中應用范圍越來越廣，使用時間越來越長，與其相關的不良事件的報道也越來越多，如他汀類引起的肌病[34]、偶發糖尿病[35]、肝酶異常[36]、顱內出血[37]，提醒我們在臨床應用過程中需監測患者血常規及肝腎功等，預防不良事件的發生。

我國的傳統醫學歷史悠久，而且適合國民體質，比如針刺[38]等方法可以有效針對腦卒中的二級預防，可以將祖國醫學與現代醫學緊密結合，研究具有預防和治療意義的中成藥及中藥注射液等，力求將我國腦卒中和TIA的二級預防做到更好。

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