物料平衡若干問題探討及對監管工作的啟示

物料平衡若干問題探討及對監管工作的啟示

林超1,翟婷2

(1.濟南市食品藥品稽查支隊，山東 濟南 250099；2.山東飛龍中大藥業有限公司，山東 濟南 250100)

摘要：物料平衡檢查不是藥品生產過程中的唯一質量控制措施，但卻是必要的。本文從物料平衡的概念以及藥品生產各環節的物料平衡檢查等方面闡明了物料平衡管理對保證藥品質量的重要性，同時物料平衡檢查對藥品監管工作起到啟示作用。

關鍵詞：物料平衡；藥品生產；質量控制；藥品監管

作者簡介：林超，女，研究方向：藥品監管及相關法律法規研究，E-mail：linchao@jnfda.gov.cn

中圖分類號：TQ460.4文獻標識碼：A

Discussion on several problems of mass balance and enlightenment of drug administration

LINChao1，ZHAITing2

(1.JinanFoodandDrugInspectionTeam,Jinan250099,China;2.ShandongFeilongZhongda

PharmaceuticalCorporationLimited,Jinan250100,China)

Abstract：Mass balance is not single quality control measures in the process of drug production,but it is necessary.From the concept of mass balance and the mass-balance determination in each link of drug production，this paper represented the importance of mass balance management for drug quality assurance,as well as the enlightenment for drug administration.

Key words:Mass balance；Drug production；Quality control；Drug administration

《藥品生產質量管理規范》(GMP)是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。在藥品生產管理中加強物料平衡的管理，有利于及時發現物料的混料和非正常流失，是防止差錯、混淆的重要措施，我國GMP(2010年修訂)第一百八十七條對此也做出了明確要求[1]。因此，每批產品在生產過程中各個關鍵工序都應進行物料平衡的計算，印刷性包裝材料在使用時也應進行數額平衡的計算，以達到防止差錯的目的[2]。

1物料平衡與收率

根據2010年版GMP定義，物料平衡是指實際產量及收集到的損耗之和與理論產量的比較[1]，收率是指實際產量和理論產量的比值[3]。也就是說物料平衡要把生產過程中的損耗、不合格品等計算在內，是所有可見產品與理論用量的比值，體現了藥品生產過程控制的理念，是一個質量指標；而收率僅考慮合格品，是一個經濟指標。

作為一個質量控制指標，企業應當通過驗證對物料平衡設定一個合理的范圍，超出范圍就需調查原因，確認無潛在質量風險后，方可按照正常產品處理。舉個例子：某無菌粉針分裝工序，理論產量為20 000瓶，生產結束后得到成品19 400瓶，清場后得到廢料5 600瓶。收率為19 400/20 000×100%=97%，物料平衡為(19 400+5 600)/20 000×100%=125%。可以看出收率在合格范圍內，但物料平衡大大超出了限度，出現了異常情況，說明該批產品生產過程中出現了差錯。應對整個生產過程進行核對，找出偏差發生的原因，例如可能是生產前投料量計算錯誤，或者前批產品的廢品未及時清場，或者其他批號的產品混入本批產品，只有確認無質量隱患后才能進行外包、產品放行。

2物料平衡限度

2.1物料平衡限度的確定當生產處于正常情況時，物料平衡的結果應在一定的范圍內，這個范圍即是物料平衡限度。物料平衡限度應從生產實踐中得出，一般是對在正常情況下連續生產的數批產品進行計算，分析確定該產品的物料平衡限度，超出平衡限度則需要進行調查。比如說某壓片工序制定的物料平衡限度為98%～100%，如果在這個范圍內，可以認為是正常的，但如果超出這個范圍，就要查明原因(如發生混料)，防止引發質量事故。積累的樣本數越多，產品的平衡限度數值越有意義。

影響平衡限度的原因還有機器的使用年限等因素[4]。機器使用年代越久，原輔料在生產過程中的損耗越多，平衡限度會越小，所以應定期更正平衡限度。需要注意的是：為防止印字包材外流，印刷性包裝材料的平衡限度應為100%，不允許存在偏差，所以在計算中應加以特別注意，避免出現差錯。

2.2物料平衡的上限問題理論上說投入100 kg的料不可能得到100 kg以上的產品，但有時物料平衡可能超過100%。比如口服固體制劑的制粒工序，往往使用水作為黏合劑，即使顆粒烘干后仍有部分水殘留在顆粒中，使顆粒重量大于投入原輔料的重量，從而使物料平衡超過100%；再如液體制劑的灌裝工序，灌裝后的量是以平均裝量乘以袋數來計算，但平均裝量并不能完全真實地反映裝量，從而使物料平衡可能超過100%[5]。

3不需要計算物料平衡的情況

現行GMP第一百七十五條規定批生產記錄的內容應當包括不同生產工序所得產量及必要時的物料平衡計算。也就是說原則上要求每步工序都要進行物料平衡計算。但在實際情況中，有些工序難以計算物料平衡。如中藥制劑的提取工序，因飲片的產地不同等原因，每批產品的出膏率也有較大差異，同時由于浸膏易于附著在管道上，損耗較大，從而使物料平衡的計算難以實施，即使設置一個限度，一般也比較寬泛，難以對生產過程起到控制作用。再比如原料藥合成工序，產物的分子結構在不斷發生變化，不斷增加或脫落各種基團，且無法檢測具體量，因此也難以計算物料平衡[6]。因此作者認為物料平衡的設置應根據企業自身實際情況靈活掌握，如果實在不能計算或即使能計算而沒有實際意義時，可以不做物料平衡檢查，畢竟物料平衡檢查不是唯一過程控制指標，還可以根據其他指標進行綜合判斷。

4物料平衡“失靈”的情況

作為GMP管理的重要指標，物料平衡與物料重量或數量的變化有直接聯系，但卻無法直接反應含量的變化，因此，有些時候無法反映出產品的真實質量狀況。例如某些固體制劑，原料在成品中的比例很低，如果生產時少投了原料，物料平衡仍可能是在正常限度內；又如前例提到的液體制劑灌裝工序，灌裝后的量以平均裝量乘以袋數計算，如果灌裝機出現異常，灌裝量時大時小，但只要平均裝量在合理限度范圍內，物料平衡亦無法做出準確反應。因此我們需要結合其他過程控制指標來共同控制產品質量，如中間產品的含量檢測及灌裝過程中抽查裝量差異等。

5物料平衡在監管過程中的應用

物料平衡蘊藏著藥品的質量信息,是表明藥品生產是否穩定的一個重要質量指標[7]。對監管人員而言，在現場檢查時需要對照批生產記錄和工藝規程，查看批生產記錄中的物料平衡數據是否在工藝規程規定的合理限度之內，必要時可根據批生產記錄中的成品量、廢品量、投料量等數據，重新核算物料平衡。如果檢查過程中發現某個關鍵工序物料平衡超標，而企業又沒有合理解釋，那就預示著該批產品可能存在質量問題。

如：某產品生產過程中，配料罐進水閥緩慢漏水，操作人員現場未及時發現。配料完成后，關閉進水閥，對中間產品進行取樣，經檢驗，中間產品合格。但由于進水閥漏水，產品持續被稀釋。生產結束后，發現物料平衡高于限度規定。在查找原因并對成品進行分段取樣檢驗時，發現產品含量呈階梯性下降，證實了事故的發生。

又如：某產品生產結束后，發現物料平衡低于限度規定，也就是說正常情況下某些可見的物料變得不可見，例如殘存在管道中。停產期間，殘存在管道中的物料在水的作用下可能會產生有毒性的降解產物或滋生微生物，從而帶入下一批產品當中，對產品造成污染，引發質量事故，而計算物料平衡則可以降低這種風險的發生[8]。

物料平衡是藥品生產過程中一個關鍵質量控制指標，超出正常范圍的物料平衡可能預示著質量風險。必須高度重視，查明原因。所以，監管人員在對藥品生產企業監督檢查時，要會用、善用物料平衡。當然，物料平衡只是一個宏觀質量控制指標，并非萬能，需與其他具體質量指標(如檢驗數據)相結合，從而判斷整個生產過程是否在受控狀態下完成。

參考文獻：

[1]國家食品藥品監督管理總局.藥品生產質量管理規范(2010年修訂)[S].衛生部令第79號.北京：中國醫藥科技出版社，2010.

[2]劉軍田，韓瑩.藥品生產過程中物料平衡問題探討[J].齊魯藥事，2007，26(11)：692-693.

[3]王青,曹進,高增榮.藥品生產過程中的物料平衡檢查[J].中國藥事，2005,19(12):725-726.

[4]徐奕卿.淺談物料平衡的管理[J].廣東藥學,2002，12(3):23-24.

[5]劉軍田,韓瑩.藥品生產過程中物料平衡問題探討[J].齊魯藥事，2007，26(11)：692-693.

[6]Baertschi SW,Pack BW,Hyzer CSH,et al.Assessing mass balance in pharmaceutical drug products:New insights into an old topic[J].Trends in Analytical chemistry，2013,49:126.

[7]Nussbaum MA，Jansen PJ,Baertschi SW.Pharmaceutical stress testing:Predicting Drug Degradation[M].New York:Taylor and Francis Group，2005：181-204.

[8]Schulz K,Oberdieck U,Backensfeld T,et al.Changes in recovery due to drug product matrix ageing as a source of mass imbalances[J].J Pharm Biomed Anal,2013,74:117-125.