重度宮腔粘連的治療進展

張玲玲(綜述)，應小燕(審校)

(南京醫科大學第二附屬醫院婦產科，南京 210003)

重度宮腔粘連的治療進展

張玲玲△(綜述)，應小燕※(審校)

(南京醫科大學第二附屬醫院婦產科，南京 210003)

宮腔粘連(intrauterine adhesions，IUA)又稱Asherman綜合征，1984年，以色列婦科學家Asherman分析了29例因宮頸內口狹窄而閉經的女性并首先對此病作了完整描述[1]。由各種原因引起的子宮內膜損傷導致內膜纖維化，最終形成IUA，其臨床表現主要為閉經、經量過少、痛經、習慣性流產、早產及繼發不孕等。IUA患者約40%合并不孕，一般認為IUA治療后妊娠合并癥明顯增加，文獻報道早產率可達50%，其他產科合并癥，如胎盤異常(胎盤植入、胎盤前置)、孕中期流產、胎兒生長受限等均比較多見[2]。近年來，隨著人工流產術等宮腔侵入性操作的增多以及各種生殖道感染增多,尤其是生育前人工流產呈不斷上升趨勢，IUA的發生率也在逐漸上升，嚴重影響婦女的生育功能。現就IUA的治療進展予以綜述。

1IUA的病因及分子機制

損傷和感染是IUA發病的重要因素，任何引起子宮內膜基底層組織結構破壞的因素均可引起IUA。流產后和產后 2～4周刮宮是引起IUA的高危因素，其他因素還有宮腔鏡術后并發癥(如黏膜下肌瘤剔除、子宮縱隔切除、子宮內膜息肉切除術等)和子宮內膜炎癥，子宮內膜結核也可引起IUA[3-4]。研究發現，子宮內膜損傷后內膜血管的改變(包括螺旋小動脈的高阻力、微血管密度、血管內皮生長因子的改變)，均可影響內膜的再生[5]。通過電子顯微鏡觀察發現，IUA患者存在一些亞細胞層面的調節，包括核糖體的丟失、線粒體腫脹及一些細胞缺氧的改變。此外，有研究發現，IUA與一些粘連相關細胞因子有關，如成纖維生長因子、轉化生長因子、血小板衍化生長因子等[6]。Chen等[7]研究也發現，重度IUA患者，電鏡下觀察內膜組織中呈現血管閉塞和缺氧等改變，治療后發現有血管生成，缺氧狀態也得到改善，而且內膜中血管內皮生長因子的表達及微血管密度的評分顯著增加。Evans等[8]研究在正常月經后子宮內膜無瘢痕修復中一些細胞外基質的動態表達，發現了整合素和纖連蛋白的相互作用及基質金屬蛋白酶在子宮內膜上皮再生期間促進細胞運動，提示IUA的發生與上述因子的作用失調有關。成九梅等[9]在研究IUA患者子宮內膜腺上皮細胞中一些細胞因子的作用時，發現內膜腺上皮細胞中轉化生長因子β1的表達明顯高于對照組，轉化生長因子β1在創傷后促進成纖維細胞活性，并通過各種途徑及信號傳遞使子宮內膜基質金屬蛋白酶產生減少，活性降低，使基質金屬蛋白酶分解細胞外基質的能力減弱，最終導致細胞外基質在子宮內膜中的大量沉積，逐漸被結締組織取代，最終導致子宮內膜的纖維化，參與IUA的形成。

2IUA的診斷和分級標準

診斷IUA常用的輔助檢查有超聲、子宮輸卵管造影及宮腔鏡檢查，而宮腔鏡檢查是IUA診斷的金標準。在宮腔鏡直視下，不僅可以明確粘連的部位、范圍，還可以推斷粘連的性質和程度，為估計手術難易程度、判斷預后提供依據。IUA的分類接受度最高的是March等[10]于1978年提出的分類標準，即①輕度：粘連菲薄或纖細，累及宮腔<1/4，輸卵管開口清晰可見或宮底病變很輕；②中度：無宮壁粘連，累及1/4～3/4宮腔，輸卵管開口及宮底部分閉鎖；③重度：宮壁粘連或粘連帶肥厚，累及宮腔>3/4，輸卵管開口和宮底閉鎖。

3重度IUA的治療及預防再粘連

3.1宮腔粘連分離術(transcervical resection of adhesion,TCRA)IUA常規的治療方案是宮腔鏡下TCRA，手術方法包括機械性手術和能源性手術。機械性手術，即用宮腔鏡分離剪在宮腔鏡直視下直接分離粘連，對正常子宮內膜損傷較小且不易形成瘢痕組織，適用于輕度粘連者；能源性手術，即用宮腔鏡針狀或環狀電極電切致密的中、重度粘連，但對周圍子宮內膜損傷較大。Yu等[1,11]研究發現，對于中、重度粘連患者，宮腔鏡術后復發率分別為16．7%和41．9%，重度IUA行TCRA后的宮腔再粘連率最高可達62．5%，可見，重度IUA患者術后復發率較高，單純行TCRA療效欠佳。因此，重度IUA術后預防粘連復發成了關鍵性的問題，臨床上就術后粘連復發采取了一系列輔助治療措施。

3.1.1術后激素療法TCRA術后聯合使用雌激素以加速子宮內膜的修復。殘存的子宮內膜經雌激素刺激，可覆蓋術后子宮創面加速上皮化，防止新的纖維粘連產生。IUA患者的子宮內膜基底層受到不同程度的損害，對常規人工周期劑量的雌激素刺激反應欠佳，研究者通過加大雌激素劑量進行比較研究。牟曉玲[12]對IUA患者術后予戊酸雌二醇 9 mg/d，聯合孕激素周期治療3個月，復查宮腔鏡，有83.87%的患者治療后宮腔形態恢復良好；而重度IUA患者，術前服用戊酸雌二醇能減輕粘連程度，利于宮腔手術操作。同樣，劉玉環等[13]研究發現，TCRA術后服用戊酸雌二醇10 mg/d，治療3個月，效果優于人工周期，可提高IUA的治愈率。但陳芳等[14]研究不同水平雌激素在IUA形成中的作用時發現，高于生理量的雌激素不僅不能促進子宮內膜的再生，修復創面，反而會升高血清轉化生長因子β1、堿性成纖維細胞生長因子等促粘連和纖維化細胞因子的釋放，從而促進子宮內膜纖維化的發生、加劇IUA形成。因此，術后高劑量的雌激素療效如何，還有待臨床大樣本隨機對照研究證實。

3.1.2宮腔放置節育器術后至少放置3個月節育器，是臨床應用廣泛且國內外認可的有效預防粘連復發的方法之一。研究表明，節育器能增加感染的風險，含銅節育器可能導致炎癥反應及增加粘連形成，T型環表面面積太小不足以防止粘連形成[3]。Pabuccu等[15]對71例重度IUA患者行TCRA術后，宮內放置雙S型環+雌孕激素治療2個月，妊娠率為52%，活產率為31%，療效確切。雙S型環可減少宮腔內壁接觸面積，是理想的物理屏障，但因未廣泛應用相關報道較少，目前臨床上圓環使用較多。

3.1.3宮腔放置Foley導尿管Foley球囊導尿管術后一般放置1～2周，在宮腔內分離子宮上下壁的作用更有效，而球囊可作為支架使子宮內膜的再生修復沿其表面進行，還可引流宮腔內殘存液體及注入透明質酸凝膠等防粘連材料。若宮腔置入Foley球囊導尿管時間較長，可能引起宮腔感染。IUA患者子宮內膜供血不足，宮腔內置入的球囊導尿管壓迫整個宮腔，使內膜缺血性損傷的風險增加，Myers和Hurst[16]研究建議使用三角球囊，以減少對子宮內膜壓迫導致的缺血性損傷，術后球囊導尿管置入宮腔后的壓力、放置時間以及對內膜血流灌注的監測都有待臨床進一步的研究。

3.1.4宮腔置入防粘連生物材料術后應用透明質酸凝膠防粘連效果顯著，它能起到物理屏障作用，保護創面、抑制出血和滲出而促進創面愈合。由于透明質酸為凝膠狀，將其注入宮腔后大部分會自宮頸口排出,因而不能長時間存留于宮腔內。有研究將強生公司的Interceed防粘連膜置于節育器上，加上術后人工周期治療，結果顯示，中重度IUA患者復查宮腔鏡見宮腔中央粘連明顯減輕，而宮腔周圍防粘連膜未能接觸到的部位仍有粘連[17]，且因其費用較高，臨床上大樣本的調查研究很少。

3.1.5羊膜移植羊膜具有特殊的結構和分泌功能，早在20世紀就作為供體材料應用于外科皮膚移植手術中。2010年，Amer等[18]進行的一項研究結果表明，術后宮腔內新鮮羊膜移植能有效刺激重度IUA患者的子宮內膜再生，減少粘連復發。彭雪冰和夏恩蘭[19]將新鮮羊膜包在Foley導尿管上并置入宮腔，研究發現，45.5%的重度IUA患者術后月經明顯改善，但仍有50%的重度IUA患者粘連復發。綜合治療方法較單一的輔助治療取得的臨床療效好，申愛榮和劉瓊麗[20]將重度IUA患者TCRA術后單純置入節育器與置入節育器同時加幾丁糖進行對照研究，結果表明，加用幾丁糖組術后月經改善率及妊娠率提高。Myers和Hurst[16]采取綜合治療方法，即通過延長術前術后口服雌激素促進子宮內膜增殖，宮腔鏡TCRA術中超聲監測并置入球囊導尿管，1周后移除導尿管同時放置節育器，并在移除同時機械分離新形成的粘連，治療重度IUA患者，療效顯著。

3.2干細胞移植重度IUA治療后容易再次粘連,需要多次重復手術，即使是滿意的解剖結構得到重建也并不能保證正常的孕育功能。因此，恢復子宮內膜正常組織結構和功能，提高IUA患者子宮孕育功能具有重要意義。近年來，研究表明，干細胞在各種組織修復中發揮重要作用，已有將未分化干細胞移植到損傷的骨關節、肝臟、心肌后，在體內成功誘導成相應細胞的報道[21]。子宮內膜干細胞的存在已相繼被國內外學者證實，產后小鼠子宮內膜可穩定獲得具有干/祖細胞特性的邊緣群細胞，而正常動情周期小鼠子宮內膜內無法測得邊緣群細胞；結果提示，產后子宮內膜組織修復時，發出的誘導信號可能募集了干細胞參與子宮內膜組織再生修復[22]。研究表明，IUA的發病源自子宮內膜基底層受到嚴重損傷，很可能是其中的干細胞受損，使得再生修復困難[23]。因此，導入干細胞修復嚴重損傷的子宮內膜，恢復其正常組織結構與功能，將為從根本上治療IUA帶來新的希望。

3.2.1胚胎干細胞(embryonic stem cell,ESCs)移植ESCs是早期胚胎和原始性腺中分離得到的一類細胞，具有無限增殖和分化的全能性。曲軍英等[24]將帶加強型綠色熒光蛋白基因標記的小鼠ESCs與子宮內膜細胞共培養后移植入內膜損傷小鼠的宮腔，可見綠色熒光蛋白免疫組織化學標記的新生子宮內膜腺體樣組織，同時發現有畸胎瘤形成，而ESCs的成瘤性成為實驗成功的障礙。ESCs與子宮內膜細胞共培養后可能存留未分化的細胞而導致畸胎瘤的產生，因此獲得純度高的靶細胞后再進行移植，一定程度上會減少畸胎瘤的產生。但是，Dihne等[25]將ESCs誘導至純度為99.8%的胰島素樣細胞，移植至1型糖尿病小鼠體內，依然形成了畸胎瘤。臨床上，ESCs的移植，還有待于對干細胞誘導后殘留未分化細胞的現象作進一步研究。

3.2.2骨髓間充質干細胞移植骨髓間充質干細胞是一類來源于中胚層的干細胞，具有較強的自我復制能力及多向分化潛能。在體外實驗中，已證實小鼠骨髓間充質干細胞在一定條件下可向子宮內膜上皮細胞方向分化，Du和Taylor[26]采用雄性小鼠來源的骨髓細胞移植入子宮內膜受損的雌鼠體內，通過對移植后小鼠子宮內膜組織性別決定區DNA原位雜交以及病理檢測研究顯示，雄鼠來源的骨髓干細胞能在雌鼠體內分化為子宮內膜上皮細胞，為子宮外的干細胞參與子宮內膜修復提供了實驗依據。Nagori等[27]于2011年報道了通過移植患者自體骨髓間充質干細胞治療1例重度IUA患者，并使其成功受孕的案例。

3.2.3臍帶間充質干細胞移植臍帶間充質干細胞是來源于發育早期中胚層和外胚層的一類多能干細胞，因其取材方便，無倫理學爭議,細胞含量、增殖能力優于骨髓間充質干細胞，免疫原性比骨髓間充質干細胞低以及在組織工程、干細胞移植和基因治療領域的應用，使其成為干細胞研究的熱點。楊曉清等[28]通過阻斷妊娠大鼠子宮動脈血流，損傷子宮內膜、腺體及間質細胞，建立大鼠胚泡著床障礙動物模型，并在此基礎上進一步將臍帶間充質干細胞注入損傷側宮腔內，結果顯示，臍帶間充質干細胞能明顯促進胚胎著床期子宮內膜的生長及腺體的增生和發育。

4小結

重度IUA患者子宮內膜損傷面積廣泛，宮腔內粘連范圍大，單純行TCRA及術后輔助治療的療效還有待更多大樣本量的臨床試驗驗證。目前采用多種輔助療法聯用的綜合治療，就宮腔形態恢復、宮腔容量增大等方面效果尚可，但治療后子宮內膜孕育功能的恢復欠佳，影響后續的妊娠。隨著對子宮內膜再生的細胞學和分子生物學研究的深入，將會有更多細胞因子、生長因子等用于治療重度IUA或重度子宮內膜損傷。IUA治療的重點將是促進子宮內膜再生，恢復其生育功能。

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致作者：

1.文章中使用縮略語、略稱、代號時，在首次出現時必須加注中文并寫出英文全稱，如：肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)。

2.參考文獻的書寫要規范(包括標點符號)，格式如下：

①期刊： 作者.文題[J].刊名，年，卷(期)：起-止頁碼.

②專著： 著者.書名[M].版次.出版地：出版者，出版年：起-止頁碼.

摘要：宮腔粘連(IUA)是因各種宮腔操作引起的子宮內膜損傷性疾病。隨著生育前人工流產率的不斷上升，IUA的發生率也逐漸上升，已成為女性繼發不孕的主要病因之一。隨著宮腔鏡技術的發展，針對輕、中度IUA患者的治療，通過宮腔鏡下粘連分離術(TCRA)尚能取得一定療效，但對于宮腔重度粘連或內膜損傷嚴重的患者，單純行TCRA術臨床療效欠佳。因此，TCRA術后促進損傷內膜的修復再生、恢復子宮內膜結構及功能的輔助治療、細胞療法等有著重要的臨床價值及廣泛的應用前景。

關鍵詞：宮腔粘連；子宮內膜損傷；不孕；宮腔鏡；干細胞

Treatment Progress of Severe Intrauterine AdhesionZHANGLing-ling,YINGXiao-yan.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210003,China)

Abstract：Intrauterine adhesion(IUA) is an endometrial injury disease.As the rising of induced abortion before birth,the incidence of IUA is increasing,which has become one of the major causes of secondary infertility in women.With the development of hysteroscopy,the treatment for patients with mild-to-moderate IUA by transcervical resectionof adhesions (TCRA) can achieve a certain effect,but the clinical efficacy for patients with severe IUA or heavy damage of endometrium is poor.Therefore,the adjuvant therapy and cell therapy to promote regeneration of injured endometrium and recovery of the structure and function of endometrium play an important role and show a broad application prospect in clinical.

Key words：Intrauterine adhesions； Injured endometrium； Infertility； Hysteroscopy； Stem cells

收稿日期：2014-10-30修回日期：2015-01-16編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.030

中圖分類號：R711.74

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2770-03