替吉奧聯合周療法紫杉醇脂質體治療晚期胃癌的臨床分析

朱亞軍，莊志祥，陳　蕾，王　兵

(1.張家港市澳洋醫院腫瘤中心，江蘇 張家港 215600；2.蘇州大學附屬第二醫院腫瘤科，江蘇 蘇州 215004)

替吉奧聯合周療法紫杉醇脂質體治療晚期胃癌的臨床分析

朱亞軍1，莊志祥2，陳蕾2，王兵1

(1.張家港市澳洋醫院腫瘤中心，江蘇 張家港 215600；2.蘇州大學附屬第二醫院腫瘤科，江蘇 蘇州 215004)

[摘要]目的探討替吉奧聯合周療法紫杉醇脂質體治療晚期胃癌的療效及毒副反應。方法26例晚期胃癌患者接受替吉奧膠囊和周療法紫杉醇脂質體聯合化療，每6周為1周期，每周期評估療效，包括有效率、疾病無進展生存期、總生存期，同時評估化療的毒副反應。結果26例患者中，CR 0例，PR 9例，SD 14例，PD 3例，有效率為34.6%，疾病控制率為88.5%，中位無進展生存期為6.0個月，中位生存期為10.0個月。主要毒副反應為骨髓抑制和胃腸道反應，Ⅲ、Ⅳ度毒副反應包括中性粒細胞減少2例(7.7%)，惡心嘔吐1例(3.9%)和腹瀉1例(3.9%)。結論替吉奧聯合周療法紫杉醇脂質體治療進展期胃癌療好，毒副反應輕，可推薦為晚期胃癌尤其是年老體弱患者的治療選擇。

[關鍵詞]晚期胃癌；替吉奧；紫杉醇脂質體；周療法

胃癌是我國發病率較高的消化系統惡性腫瘤，多數患者確診時已進展至晚期，化療是臨床治療晚期胃癌的主要手段。近年來國內外多項臨床研究探討了替吉奧聯合紫杉類藥物治療晚期胃癌的療效，Sakurai等[1]的研究結果顯示替吉奧與紫杉醇有協同作用，兩者聯合使用能有效增強抗腫瘤的療效。為此，本研究在替吉奧單藥的基礎上聯合周療法紫杉醇脂質體治療晚期胃癌，探討其療效及毒副反應，以期為高齡體弱的晚期胃癌患者選擇安全有效的化療方案。

1資料與方法

1.1臨床資料收集2010年10月至2012年6月在蘇州大學附屬第二醫院腫瘤科住院的符合診斷標準的26例晚期胃癌患者，其中男16例，女10例；年齡28～70歲，中位年齡53歲；病理類型：低分化腺癌11例，中分化腺癌10例，高分化腺癌5例；21例患者已接受原發灶切除術，5例患者沒有接受過原發灶手術。遠處轉移涉及肝、卵巢、腹膜、骨、肺、鎖骨上及腹膜后淋巴結。入組患者化療前血常規、肝功能、腎功能均需符合化療的指征和要求，心電圖無明顯異常，ECOG評分≤1分。同時行胸部、腹部、盆腔CT增強掃描記錄病灶基線水平。患者詳細資料見表1。

表1　26例晚期胃癌患者的一般資料

1.2治療方法26例晚期胃癌患者接受替吉奧膠囊和周療法紫杉醇脂質體聯合化療。替吉奧膠囊(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)每次口服40～60 mg·m-2(體表面積<1.25、1.25～1.50、>1.50 m2時，單次劑量分別為40、50、60 mg·m-2)，每天2次，早晚餐后口服，d1～28；紫杉醇脂質體(商品名：力撲素，南京綠葉思科藥業有限公司)80 mg·m-2，靜脈滴注，d1,8,15,22，每6周為1周期，每周期評估療效，出現病情進展或不可耐受的毒副反應時暫停化療，總周期數不超過6。采用電話隨訪，截至時間為2013年9月30日。

1.3療效和毒副反應評價標準按2009年修訂的RECIST 1.1實體腫瘤療效評價標準，近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)，以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率；疾病無進展生存期是指從治療開始至腫瘤進展或死亡的時間，總生存期是指從治療開始至患者死亡或末次隨訪的時間；毒副反應參照NCI-CTC 3.0標準，分為0～Ⅳ度[2-3]。

1.4統計學處理采用SPSS 17.0進行數據處理，計量資料采用±s表示，比較采用單因素方差分析和t檢驗；計數資料采用百分率表示，比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1療效26例患者接受2～4周期化療，中位周期數為2.5。2例因Ⅲ度中性粒細胞減少而接受替吉奧減量治療。隨訪截止至2013年9月，隨訪時間8～18個月，中位隨訪時間為12個月。26例患者均可評價療效，其中CR 0例，PR 9例，SD 14例，PD 3例，有效率為34.6%，疾病控制率為88.5%。中位疾病無進展生存期為6.0個月，中位生存期為10.0個月(圖1、2)。

圖1　26例患者的疾病無進展生存曲線

2.2毒副反應主要毒副反應為骨髓抑制和胃腸道反應，Ⅲ、Ⅳ度毒副反應包括中性粒細胞減少2例(7.7%)，惡心嘔吐1例(3.9%)和腹瀉1例(3.9%)。所有毒副反應經對癥處理后均可緩解或恢復正常，無治療相關的死亡發生。見表2。

圖2　26例患者的總生存曲線

n(%)

3討論

胃癌為化療中度敏感的惡性腫瘤，臨床研究顯示化療可以延長晚期胃癌患者的整體生存時間，其中聯合化療較單藥化療的療效更顯著[4]。對于晚期胃癌的一線化療，國內外尚無統一標準的方案，通常采用以5-氟尿嘧啶和鉑類(順鉑或奧沙利鉑)及紫杉類藥物聯合的兩藥或三藥方案。Kunisaki等[5]報道的替吉奧聯合多西他賽治療晚期胃癌的研究結果顯示，中位疾病無進展生存期和中位生存期分別延長至8.0個月及17.3個月，生存獲益良好。隨后國內學者也相繼進行了替吉奧聯合紫杉醇治療胃癌的進一步臨床研究，均取得了較滿意的療效[6-7]。

替吉奧是新型的氟尿嘧啶類口服制劑，由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀按10.41(摩爾比值)組成的復方制劑；其中替加氟是5-氟尿嘧啶的前體藥物，在肝臟經細胞色素P450系統作用生成5-氟尿嘧啶，具有優良的口服生物利用度，半衰期長達12 h；吉美嘧啶是二氫嘧啶脫氫酶的強效抑制劑，能夠阻止5-氟尿嘧啶的降解；奧替拉西鉀能夠特異性抑制腸道黏膜細胞內乳清酸核糖轉移酶，阻斷5-氟尿嘧啶的磷酸化，減輕其引起的胃腸道反應；替吉奧代謝后能延長血液和腫瘤組織中5-氟尿嘧啶的藥效時間，其半衰期為(13.1±3.1)h，滯留時間為(13.2±1.7)h，從而取得了與5-氟尿嘧啶持續靜脈輸注類似的療效[7]。替吉奧無論單藥還是聯合治療晚期胃癌，均顯示出了良好的療效和安全性，在亞洲人群中的療效尤為顯著[8-9]。

紫杉醇脂質體是紫杉醇的新型制劑，脂質體是一種新型的藥物載體，能將難溶于水的紫杉醇包封在脂質體磷脂雙分子層中，使藥物的溶解性增加，可明顯增加藥物的療效，降低毒副反應[10]。紫杉醇脂質體因腫瘤新生血管的通透性高而容易從血管滲漏至腫瘤組織，從而具有腫瘤組織及淋巴的靶向性[11]。Xu等[10]通過紫杉醇脂質體和紫杉醇治療晚期胃癌的比較觀察，發現兩者治療后患者的疾病控制率相近，但紫杉醇脂質體的胃腸道反應和過敏反應均顯著減少。Huang等[12]通過meta分析顯示紫杉醇周療法與3周療法的療效相近，但毒副反應更低，耐受性更好。

基于晚期胃癌患者營養狀況差和對化療耐受性差的原因，我們在替吉奧和紫杉醇聯合方案的基礎上進行改良，用紫杉醇脂質體代替紫杉醇并周療法給藥，在保證療效的前提下，以期減輕化療的毒副反應和提高治療的順應性。本研究結果顯示，替吉奧聯合周療法紫杉醇脂質體治療26例晚期胃癌患者的有效率和疾病控制率分別為34.6%和88.5%，中位無進展生存期和中位生存期分別為6.0個月和10.0個月。我們在研究中觀察到多數患者的生活質量得到改善，毒副反應輕，患者耐受性好，且對肝、腎功能的損傷輕，更適合老年體弱的晚期胃癌患者使用，值得今后進一步擴大樣本繼續臨床研究。

參考文獻：

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[5]Kunisaki C,Takahashi M,Ono HA,Hasegawa S,et al.Biweekly Docetaxel and S-1 combination chemotherapy as first-line treatment for elderly patients with advanced gastric cancer [J].Anticancer Res,2013,33(2):697-704.

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[10]Xu X,Wang L,Xu HQ,et al.Clinical comparison between paclitaxel liposome (Lipusu?) and paclitaxel for treatment of patients with metastatic gastric cancer [J].Asian Pac J Cancer Prev,2013，14(4):2591-2594.

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[12]Huang TC,Campbell TC.Comparison of weekly versus every 3 weeks paclitaxel in the treatment of advanced solid tumors: a meta-analysis [J].Cancer Treat Rev,2012,38(6):613-617.

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.05.011

[中圖分類號]R735.2;R730.53

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2015)05-0398-04

作者簡介：朱亞軍(1976-)，男，碩士，副主任醫師，主要從事惡性腫瘤的內科治療工作。E-mail：zjg.csco@163.com

通信作者：王兵(1966-)，男，博士，教授，主要從事抗腫瘤新生血管形成的基礎與臨床研究。E-mall: bingwang2002@hotmail.com

(收稿日期：2015-05-05)

S-1 Combined with Weekly Paclitaxel Liposome
Chemotherapy in the Treatment of Advanced Gastric Cancer

Zhu Yajun1,Zhuang Zhixiang2,Chen Lei2,Wang Bing1

(1.DepartmentofOncology,AoyangHospital,Zhangjiagang215600,China;

2.DepartmentofOncology,theSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215004,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the efficacy and toxicities of S-1 combined with weekly paclitaxel liposome chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer.MethodsTwenty-six patients with advanced gastric cancer were treated with S-1 combined with paclitaxel liposome.Six weeks administration was considered as one cycle.The efficacy including the response rate,the progression-free survival and the overall survival as well as toxicities were evaluated every cycle.ResultsThe response rate was 34.6%,and the disease control rate was 88.5% (CR in the 0 patient,PR in the 9 patients,SD in the 14 patients and PD in the 3 patients).The median progression-free survival and overall survival time was 6.0 and 10.0 months,respectively.The main toxicities were hematological toxicity and gastrointestinal reaction.Grade Ⅲ and Ⅳ toxicities included 2 cases (7.7%) of neutropenia,1 case (3.9%) of nausea and vomiting and 1 case (3.9%) of diarrhea.ConclusionS-1 combined with weekly paclitaxel liposome is effective and well tolerated for patients with advanced gastric cancer.

[Key words]advanced gastric cancer; S-1; paclitaxel liposome; weekly administration