老年癡呆患者血清同型半胱氨酸水平及臨床意義

老年癡呆患者血清同型半胱氨酸水平及臨床意義

孫芹敏王哲1曲夢琦李士軍

(大連醫科大學附屬第一醫院檢驗科，遼寧大連116011)

摘要〔〕目的通過檢測老年性癡呆患者血清同型半胱氨酸(Hcy)水平，探討高同型半胱氨酸血癥(HHcy)對老年性癡呆發生發展的臨床意義。方法利用簡易智能精神狀態量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)等將受試對象分為兩組，即輕度認知功能障礙(MCI)和阿爾茨海默病(AD)組，其中MCI組29例，AD組32例，30例選自體檢中心的健康體檢者作為正常對照組，比較各組之間血清Hcy、葉酸和維生素B12以及血糖、總膽固醇、甘油三酯水平有無差異。結果MCI組Hcy(17.52±4.38)μmol/L與 AD組Hcy(21.46±9.22)μmol/L明顯高于對照組Hcy(15.06±4.39)μmol/L濃度(分別為P=0.035，P=0.001)；AD組與MCI組Hcy濃度有顯著差異(P=0.04)；各組的葉酸、維生素B12、血糖、總膽固醇、甘油三酯無差異(P>0.05)。結論HHcy是老年性癡呆的危險因素之一，老年性癡呆患者的病情嚴重程度與血清Hcy濃度具有一定的相關性。

關鍵詞〔〕同型半胱氨酸；阿爾茨海默病；輕度認知功能障礙

中圖分類號〔〕R446.1〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家863計劃課題資助(2011AA02A111)

通訊作者：李士軍(1969-)，男，博士，教授，主要從事腫瘤分子診斷及病理生理機制研究。

1大連醫科大學附屬第一醫院神經內科

第一作者：孫芹敏(1972-)，女，碩士，副主任技師，主要從事同型半胱氨酸及其相關疾病的研究。

Clinical significance of homocysteine in Alzheimer′s disease patients

SUN Qin-Min, WANG Zhe, QU Meng-Qi,etal.

Department of Clinical Laboratory, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116011, Liaoning, China

Abstract【】ObjectiveTo investigate the clinical significance of the Hyperhomocysteinemia(HHcy) on the development of Alzheimer's disease(AD) by detecting homocysteine levels in the serum of with AD patients .Methods61 patients were divided into mild cognitive impairment(MCI,n=29) and AD groups(n=32) by mini-mental state examination(MMSE), activity of daily living(ADL) et al.30 healthy cases were selected from health physical examination center as normal control group. The serum levels of Hcy, folic acid, VitB12, glucose, cholesterol and triglyceride were compared.ResultsThe serum level of Hcy between MCI group〔(17.52±4.38)μmol/L〕 and AD group〔(21.46±9.22)μmol/L〕 was significantly higher than that of control group〔(15.06±4.39)μmol/L〕(P=0.035,P=0.001). The difference of serum Hcy level between MCI group and AD group had statistical significance(P=0.04). The differences of folic acid, VitB12, Glucose, cholesterol and triglyceride among experimental group and control group had not statistical significances(P>0.05).ConclusionsHHcy is a risk factor of AD, the severity of the AD has certain relevance with the serum Hcy level.

【Key words】Homocysteinemia;Alzheimer′s disease;Mild cognitive impairment

阿爾茨海默病(AD)是老年性癡呆最常見的一種類型，一旦患有此病，不僅生活質量得不到保障，而且還可能給家庭甚至社會帶來嚴重的經濟負擔。大量文獻報道，高濃度的同型半胱氨酸(Hcy)可能對神經具有一定的毒性作用，同時在一定程度上對神經細胞也有損傷作用〔1，2〕。國內外大量學者的研究報告指出高同型半胱氨酸血癥(HHcy)是老年性癡呆的一個嚴重危險因子〔3〕。除此之外，也有學者認為HHcy與老年性癡呆和輕度認知功能障礙(MCI)的發病存在著一定的關系。

1材料與方法

1.1研究對象選擇2012年8月至2013年8月在大連醫科大學附屬第一醫院神經內科的住院患者，其中AD組32例，男18例，女14例，年齡67~90歲，接受教育的時間為4~12年。入組條件：(1)研究對象的簡易智能精神狀態量表(MMSE)評分14~23分、哈金斯缺血指數量表(HIS)≤4分、臨床癡呆分級量表(CDR)=1；(2)診斷必須滿足美國神經病學、語言障礙、卒中-老年性癡呆以及相關疾病學會(NINCDS-ADRDA)的診斷標準中“很可能AD”這一標準；(3)研究對象不能有意識障礙，但可伴有行為異常和精神異常；(4)有大于或等于兩種的認知功能障礙；年齡≥65歲；記憶力及其他認知功能障礙呈進行性加重。MCI組29例；男16例，女13例，年齡65~87歲，接受教育的時間為5~13年。入組條件：MMSE≥24、日常生活能力量表(ADL)≤26分、CDR=0.5；年齡≥65歲；符合Petersen等2001年修訂的MCI臨床診斷標準；患者主訴記憶障礙，客觀記憶受損依據(和與之相匹配的對照組比較，AVLT的延遲回憶的得分至少低1.5個標準差)；患者總體認知功能比較正常；其日常的生活能力尚保持完好；不能診斷患有癡呆。選自體檢中心體檢健康者30例作為正常對照組，男18例，女12例，年齡65~86歲，接受教育的時間為5~12年。入組條件：無癡呆及其他精神系統疾病，年齡、性別、受教育程度等一般情況和MCI、AD組相匹配；一般認知功能及記憶正常；ADL≤26分、MMSE≥24分、CDR=0分；各研究對象均無糖尿病、心臟、腎臟、肝臟功能障礙，無甲狀腺疾病、貧血，均無視聽障礙者以及近期服用過對血清Hcy濃度有影響的藥物及葉酸和維生素B12。

1.2研究方法采用MMSE對癡呆患者和正常對照者進行測試評分，以24分為界，MMSE≥24分的受試對象再接受聽覺詞語學習測驗(AVLT)、CDR、ADL測試后分為對照組和MCI組；MMSE<24分的受試者再接受CDR、ADL、HIS測評，是否符合AD組的入組條件。測定各研究對象的血清Hcy濃度、葉酸、維生素B12、血糖、總膽固醇、甘油三酯水平。

1.3主要試劑Hcy試劑盒購買于北京九強生物技術有限公司；葉酸和維生素B12試劑盒購買于羅氏公司；血糖試劑盒購買于日本和光純藥工業株式會社；總膽固醇和甘油三酯試劑盒購買于北京九強生物技術有限公司；

1.4主要儀器日立7600-110型全自動生化分析儀，羅氏2010型電化學發光分析儀。

1.5檢測方法采集受試者空腹靜脈血3 ml，置于含有促凝劑和分離膠的真空負壓采血管中，3 000 r/min離心10 min分離血清，然后分別檢測各組的血清Hcy、葉酸、維生素B12、血糖、總膽固醇、甘油三酯濃度。

1.6統計學處理采用SPSS13.0統計軟件進行t檢驗。

2結果

2.1各組血清Hcy水平比較MCI組Hcy水平(17.52±4.38)μmol/L與 AD組的Hcy水平(21.46±9.22)μmol/L均明顯高于對照組(15.06±4.39)μmol/L(分別為P=0.035，P=0.001)；AD組的Hcy水平與 MCI組比較差異有統計學意義(P=0.04)。

2.2各組葉酸、維生素B12、血糖、總膽固醇、甘油三酯比較MCI組、AD組與對照組葉酸、維生素B12、血糖、總膽固醇、甘油三酯水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　各組葉酸、維生素B 12、血糖、

3討論

曾有意大利學者研究發現〔4〕，當血清Hcy水平逐漸升高時，受試對象的MMSE評分就會逐漸降低，由此可見，血清Hcy水平是認知功能障礙的一個危險因素。黃一寧等〔5〕的研究也說明HHcy與缺血性腦血管病密切相關，HHcy是腦血管病、動脈粥樣硬化和認知功能障礙的嚴重的危險因素〔6〕。

老年性癡呆是正常意識狀態下的人出現的以認知功能障礙為主要表現的一種臨床綜合征〔7〕，主要病理學特征改變可歸納為形成老年斑、神經元喪失、淀粉樣血管病變、神經原纖維纏結，其中老年斑和神經元纖維纏結主要發生在海馬、前腦基底和大腦皮層。Hcy能激活某種受體從而產生氧自由基并造成鈣離子超載，導致對神經細胞產生毒性作用，使海馬部神經元的DNA修復功能受到損害，誘導其發生凋亡，并增強神經元對淀粉樣β蛋白毒性作用的敏感性。Rajagopalan等〔8〕研究發現，AD及MCI患者腦萎縮面積越大，其血液中Hcy濃度越高，而通過補充葉酸和維生素B12可以降低血Hcy，從而阻止或減慢AD的發病進程。

本文中AD組血清Hcy濃度高于MCI組，而MCI組和AD組的Hcy濃度明顯高于正常對照組，與國外某些研究〔9〕結果一致，由此可見，當人體血清Hcy的濃度異常升高時，有可能會導致老年性癡呆的發病。因此，HHcy很有可能是老年性癡呆的一個危險因素，并且老年性癡呆的病情嚴重程度和人體血清Hcy的濃度有著一定的相關性，李金庚〔3〕的研究也得出了相似的結論。有文獻曾經報道，在身體健康狀況良好的人群中，血清Hcy的濃度會隨著年齡的增高而呈現上升的趨勢〔10〕。

甲硫氨酸在人體內代謝過程中脫去甲基后所形成的衍生物即為Hcy。Hcy在人體內主要以再甲基化的方式進行代謝。在甲硫氨酸合成酶的催化作用下，維生素B12作為輔酶，由5-甲基四氫葉酸為該代謝途徑提供一碳單位，生成四氫葉酸和甲硫氨酸。在這一代謝過程當中，如果能量缺乏或者是代謝需要的輔因子受到某些因素的影響，或是代謝底物發生異常都可能引起Hcy的過多堆積，而形成HHcy〔11〕。在臨床上，一般把HHcy可以分成兩種類型：(1)與維生素B12與葉酸的代謝障礙相關，多發生在老年人身上，可以使人體內血清Hcy水平發生輕度到中度的升高〔12〕；(2)由于β-胱硫醚和酶的缺少導致，主要分布在年輕人身上，可以使血清Hcy水平呈中、重度升高。本實驗結果表明，血清維生素B12與葉酸在各受試組無明顯差異，這與文獻〔9〕報道不一致，那么是否HHcy與二者具有相關性，還有待于進一步研究。

人體內血清Hcy水平異常升高以及腦組織中Hcy水平異常高表達都與AD的發病有著密不可分的關系，Seshadri等〔13〕發現，血清Hcy的濃度在老年性癡呆發病之前就已經開始升高。曾有文獻報道，Hcy對神經的毒性作用和腦組織中的S-核腺苷甲硫氨酸的降低有一定的相關性。HHcy引發認知功能障礙主要原因可能與以下幾點有關：(1)HHcy能使人體凝血功能和血管內皮受到損害，影響體內脂質的代謝，增強蛋白質Hcy化和血管平滑肌細胞的增殖等，促使腦內小動脈發生硬化，導致缺血性腦血管病的發病，從而造成認知功能障礙〔14〕；(2)HHcy能夠促進過氧化氫和氧自由基的形成，產生毒性作用；(3)HHcy能夠引起AS，AS在某種程度上也可以引發癡呆或者認知功能障礙；(4)高濃度的Hcy對海馬神經元具有毒性作用，能使其發生凋亡〔15〕。Kruman等〔16〕的研究也發現高水平的Hcy能夠引起海馬神經元的凋亡。

綜上所述，血清Hcy水平升高是導致老年性癡呆的一個重要的因素，其將會嚴地重影響老年人的認知功能。本實驗結果提示，HHcy與老年性癡呆的發病存在相關性，不同程度的老年性癡呆患者血清Hcy濃度的差異具有統計學意義，而且癡呆患者的病情嚴重程度與血清Hcy的濃度具有一定的相關性。

參考文獻4

1侯玥，洪燕，陳偉強，等.高同型半胱氨酸對大鼠神經元的損傷作用及其相關機制的研究〔J〕.中國應用生理學雜志，2007；23(3)：293-7.

2Algaidi SA，Chirstie LA，Jenkinson AM，etal.Long-term homocysteine exposure induces alterations in spatial learning，hippocampal signalling and synaptic plasticity〔J〕.Exp Neurol，2006；197(1)：8-21.

3李金庚.老年癡呆的血清半胱氨酸濃度檢測的臨床意義〔J〕.中國臨床神經科學，2012；3(20)：316-9.

4Ravaglia G，Forti P，Maioli F，etal.Homocysteine and cognitive function in healthy elderly community dwellers in Italy〔J〕.Am J Clin Nutr，2003；77(3)：668-73.

5黃一寧，趙宇嵐，李舜偉.同型半胱氨酸和MTHFR基因多態性與缺血性腦血管病的關系〔J〕.中華醫學雜志，2002；2(82)：119-22.

6Minagawa H，Watanabe A，Akatsu H，etal.Homocysteine，another risk factor for Alzheimer disease，impairs apolipoprotein E3 function〔J〕.J Biol Chem，2010；285：38382-8.

7彭丹濤.老年性癡呆的研究進展〔J〕.現代實用醫學，2010；6(22)：601-3.

8Rajagopalan P，Hua X，Toga AW，etal.Homocysteine effects on brain volumes mapped in 732 elderly individuals〔J〕.Neuroreport，2011；22(3)：391-5.

9Coppede F，Tannorella P，Pezzini I，etal.Folate，homocysteine，vitamin B12，and polymorphisms of genes participating in one-carbon metabolism in late-onset Alzheimer′s disease patients and healthy controls〔J〕.Antioxid Redox Signal，2012；17(2)：195-204.

10王亞菲，郝玲，詹思延，等.血漿同型半胱氨酸與阿爾茨海默病關聯性的Meta分析〔J〕.中華疾病控制雜志，2009；13(3)：244-8.

11謝連紅，許嗣漪，徐艷紅，等.血清同型半胱氨酸水平與輕度認知功能障礙的相關性分析〔J〕.現代生物醫學進展，2011；24(11)：5080-2.

12Gariballa SE.Nutritional factors in stroke〔J〕.Br J Nutr，2000；84(1)：5-17.

13Seshadri S，Beiser A，Selhub J，etal.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer′s disease〔J〕.N Engl J Med，2002；346(7)：476-83.

14洪玉娥，夏明武，陳清軍，等.皮下缺血性腦血管病患者同型半胱氨酸與認知功能障礙的關系〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2010；12(6)：494-6.

15Douaud G，Refsum H，de Jager CA，etal.Preventing Alzheimer′s disease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2013；11：9523-8.

16Kruman II，Kumaravel TS，Lohani A，etal.Folic acid deficiency and homocysteine impair DNA repair in hippocampal neurons and sensitize them to amyloid toxicity in experimental models of Alzheimer′s disease〔J〕.J Neurosci，2002；22(5)：752-62.

〔2014-04-04修回〕

(編輯徐杰)