芬太尼透皮貼劑治療癌性腹脹患者的療效觀察

于曉麗，韓靈敏，韓春山

(青島市商業(yè)職工醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東 青島　266011)

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芬太尼透皮貼劑治療癌性腹脹患者的療效觀察

于曉麗，韓靈敏，韓春山

(青島市商業(yè)職工醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東 青島266011)

【摘要】目的：探討癌性腹脹患者應(yīng)用芬太尼透皮貼劑的療效與安全性。方法：對(duì)67例晚期腫瘤伴隨癌性腹脹患者應(yīng)用芬太尼透皮貼劑進(jìn)行治療并觀察2周,期間根據(jù)腹脹緩解情況調(diào)整用藥劑量。采用0～10數(shù)字評(píng)分法(numerical rating scale，NRS)評(píng)價(jià)腹脹程度，不良反應(yīng)參照美國國家癌癥研究所制定的不良反應(yīng)事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE4.0)進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果：應(yīng)用芬太尼貼劑后患者腹脹明顯緩解，平均NRS評(píng)分由治療前7.28分降至治療后3.59分，其中3例完全緩解，治療前后臨床差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。芬太尼貼劑相關(guān)不良反應(yīng)以惡心、頭暈、嗜睡、便秘為常見，經(jīng)對(duì)癥處理或單純觀察后大部分可緩解，總體耐受性較好。結(jié)論：晚期腫瘤合并癌性腹脹患者應(yīng)用芬太尼貼劑后腹脹癥狀緩解明顯，生活質(zhì)量改善，痛苦減輕且副作用較輕，是解決晚期癌癥患者頑固性癌性腹脹的較為理想的方法。

【關(guān)鍵詞】芬太尼透皮貼劑；癌性腹脹；姑息治療；生活質(zhì)量

芬太尼是一種合成的強(qiáng)阿片類藥物，效力約是嗎啡的80倍[1]，其透皮貼劑主要適應(yīng)癥是慢性中度和重度癌性疼痛[2]。因其應(yīng)用方便，鎮(zhèn)痛效果肯定，不良反應(yīng)輕，作用持久等特點(diǎn)，芬太尼成為目前臨床理想的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥之一，廣泛獲得醫(yī)患的認(rèn)可[3-4]。借鑒本科室多年來應(yīng)用芬太尼貼劑的經(jīng)驗(yàn)，參考相關(guān)學(xué)術(shù)文獻(xiàn)，將其應(yīng)用于癌性腹脹癥狀的治療。選擇67例腫瘤晚期癌性腹脹患者進(jìn)行觀察研究，取得較理想效果，為治療頑固性癌性腹脹提供用藥參考，在觀察療效同時(shí)還關(guān)注了其不良反應(yīng)。

1資料與方法

1.1　一般資料

2008年7月1日至2013年12月31日我院住院治療患者中篩選符合入組條件病例共67例，其中男性44例，女性23例，年齡34～82歲，平均年齡57歲。入組條件：(1)年齡≥30歲，預(yù)計(jì)生存期>1個(gè)月；(2)惡性腫瘤晚期(III、IV期)患者，后續(xù)不能耐受(或不同意)手術(shù)、放化療、分子靶向治療等抗腫瘤治療，以姑息對(duì)癥治療為主；(3)因原發(fā)腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移病灶導(dǎo)致的頑固性腹脹癥狀，且腹脹程度中度以上(≥4分)，經(jīng)一般對(duì)癥治療效果不明顯者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)芬太尼等強(qiáng)阿片類藥物過敏；(2)嚴(yán)重心、肺、肝臟、腎臟等重要臟器功能衰竭患者，ECOG評(píng)分>3分；(3)以間斷陣發(fā)性腹脹為主、意識(shí)障礙或合并其他精神系統(tǒng)疾病者。經(jīng)篩選，符合以上條件者且自愿同意參加本研究，簽署知情同意書，經(jīng)院倫理委員會(huì)討論批準(zhǔn)，符合條件者納入本研究。入選的67例患者基本情況，見表1。

表1　晚期癌性腹脹患者一般資料

1.2　研究方法

所有患者均為晚期腫瘤患者，因腫瘤原因?qū)е骂B固性腹脹，根據(jù)不同腫瘤發(fā)生部位及合并癥采取相應(yīng)多種處理措施，如調(diào)整飲食、禁食、胃腸減壓、潤腸導(dǎo)瀉、灌腸、加強(qiáng)胃腸動(dòng)力、利尿、糾正電解質(zhì)紊亂等，若仍不能達(dá)到腹脹癥狀理想緩解者應(yīng)用芬太尼透皮貼劑。起始用量為4.2 mg外貼于前胸，每隔 72 h 更換貼劑1次，如患者合并疼痛癥狀且既往應(yīng)用過強(qiáng)阿片類藥物，經(jīng)劑量換算后等效鎮(zhèn)痛劑量大于設(shè)計(jì)起始劑量者，以換算后等效劑量為起始。根據(jù)腹脹緩解情況調(diào)整劑量，直至腹脹緩解或因各種原因退出研究。治療期間不應(yīng)用其它任何給藥途徑的強(qiáng)阿片類緩釋藥物。用藥7 d及14 d后分別與用藥前相比評(píng)價(jià)療效及觀察不良反應(yīng)。

1.3　鎮(zhèn)痛效果指標(biāo)

采用0～10數(shù)字評(píng)分法，由患者進(jìn)行腹脹程度評(píng)分：0分為無腹脹；10分為最劇烈腹脹，難以忍受；1～3分為輕度腹脹；4～6分為中度腹脹；7～10分為重度腹脹。療效判定為評(píng)分降低≥4分表示顯著緩解；降低2~3分為部分緩解。

1.4　生活質(zhì)量

觀察飲食、精神狀態(tài)、睡眠、日常活動(dòng)、與人交往共5項(xiàng)生活質(zhì)量指標(biāo)，采用1～5數(shù)字評(píng)分法[5]評(píng)估。

1.5　不良反應(yīng)

記錄藥物轉(zhuǎn)換前后患者出現(xiàn)的不良反應(yīng) ,包括常見的頭暈、嗜睡、惡心、便秘等，以及其它罕見不良反應(yīng)。不良反應(yīng)參照美國國家癌癥研究所制定的不良反應(yīng)事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE4.0)進(jìn)行評(píng)估。

1.6　統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2　結(jié)果

67例患者中完成觀察患者61例，退出6例患者退出原因?yàn)椴∏榧又亍⒆詣?dòng)出院或轉(zhuǎn)院、不良反應(yīng)不耐受。在完成觀察的61例患者中，經(jīng)反復(fù)調(diào)整劑量在觀察終點(diǎn)(14 d)NRS評(píng)分達(dá)到3分以下者為38例，占62.3%；顯著緩解33例，占54.1%，其中有3例患者達(dá)到完全緩解；部分緩解16例，占26.2%，此部分患者因藥物不良反應(yīng)或其他個(gè)人原因拒絕繼續(xù)加量，故達(dá)到部分緩解后未調(diào)整用藥，見表2。應(yīng)用芬太尼后總體腹脹強(qiáng)度明顯降低，評(píng)分由用藥前的平均7.28分降至用藥后的3.59分，患者腹脹緩解有臨床差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表2　藥物使用后患者緩解情況[n(%)]

表3　藥物使用前后用藥劑量與腹脹程度評(píng)分±s,n=61)

61例患者觀察期間主要不良反應(yīng)惡心、頭暈、嗜睡、便秘，均為1~2度，無3度及以上不良反應(yīng)出現(xiàn)。所有患者中未出現(xiàn)呼吸抑制、昏迷、休克、過敏等嚴(yán)重事件，其中最常見的惡心和頭暈經(jīng)一段時(shí)間的觀察或短期干預(yù)對(duì)癥處理后大部分患者得到不同程度的緩解，見表4。

表4 治療期間不良反應(yīng)情況[n(%)]

3討論

腫瘤晚期無法進(jìn)行手術(shù)或放化療的患者，常因腫瘤導(dǎo)致的諸多合并癥嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，對(duì)此部分患者往往只能以減輕痛苦，改善生活質(zhì)量的姑息治療為主，以使晚期患者在有限的生存期內(nèi)能保持有質(zhì)量和尊嚴(yán)的生活。在眾多合并癥中，消化系統(tǒng)腫瘤(含轉(zhuǎn)移瘤)引起的癌性腹脹對(duì)患者生活質(zhì)量影響較大。癌性腹脹即與腫瘤相關(guān)的，因腫瘤直接或間接作用影響胃腸正常蠕動(dòng)，進(jìn)而出現(xiàn)的腹脹[6]。腫瘤晚期患者出現(xiàn)癌性腹脹后往往進(jìn)食明顯減少，甚至不能進(jìn)食，進(jìn)而加重患者營養(yǎng)不良狀況，乃至出現(xiàn)臟器衰竭。傳統(tǒng)治療癌性腹脹具有一定難度，無特異性治療藥物，在諸如禁食、解痙、胃腸減壓、灌腸、鎮(zhèn)靜等方法無效后，往往束手無策。基于以往晚期癌癥患者姑息鎮(zhèn)痛治療的經(jīng)驗(yàn)，借鑒鎮(zhèn)痛治療的思路及評(píng)價(jià)體系。本研究選擇以經(jīng)皮吸收為給藥途徑且在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域效果肯定的芬太尼為研究對(duì)象，觀察了其在癌性腹脹患者姑息治療過程中的療效及不良反應(yīng)，對(duì)緩解晚期腫瘤患者的癌性腹脹癥狀進(jìn)行臨床嘗試和積累經(jīng)驗(yàn)。

芬太尼是一種強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物，由于其分子量小、脂溶性好和刺激小等特點(diǎn), 適于透皮給藥, 是目前唯一可透皮給藥的阿片類藥物[7]。該藥物的透皮貼劑(商品名：多瑞吉，西安楊森制藥有限公司)目前主要應(yīng)用于晚期癌癥中重度疼痛的治療。該劑型可72 h持續(xù)地、系統(tǒng)地釋放芬太尼。血藥濃度通常12～24 h達(dá)到穩(wěn)定，24～72 h內(nèi)達(dá)到峰值，并保持相對(duì)穩(wěn)定至72 h。因其透皮吸收的用藥途徑，無需經(jīng)過口服和胃腸道受納過程，首先避免了口服藥物途徑對(duì)消化道的刺激作用，從用藥的第一關(guān)減少了對(duì)癌性腹脹的刺激。其穩(wěn)定的血藥濃度，且胃腸道反應(yīng)較輕，因此尤其適合吞咽困難、惡心嘔吐嚴(yán)重的消化道腫瘤患者[8]。國外相關(guān)Meta分析中也顯示出在姑息治療領(lǐng)域，患者有傾向于經(jīng)皮給藥的意愿[9]。因芬太尼對(duì)μ受體具有選擇性的高親和力，該受體激動(dòng)后的生理特點(diǎn)為對(duì)持續(xù)性鈍痛鎮(zhèn)痛效果較好，可延長腸道的復(fù)極化，使胃腸道括約肌蠕動(dòng)減慢[10]，分泌減少，因此芬太尼對(duì)因腹腔腫瘤所致胃腸痙攣和腸液分泌增加引起的腹脹痛可起到緩解效果。此外，因其作為鎮(zhèn)痛藥物的中樞鎮(zhèn)痛作用為相同劑量嗎啡的80倍[7]，所以除外周感受器的作用外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)主觀感受上亦可使腹脹感受有明顯緩解。

在藥物不良反應(yīng)方面，目前所觀察到的包括惡心、嘔吐、便秘、低血壓、嗜睡、頭暈、精神錯(cuò)亂、幻覺、欣快、尿潴留，偶見皮膚紅斑、丘疹及搔癢。本研究中所觀察的不良反應(yīng)中以惡心嘔吐為常見,與國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)觀察結(jié)果基本一致[11]。本觀察中對(duì)于中度以上或持續(xù)時(shí)間較長的惡心嘔吐患者應(yīng)用了胃復(fù)安、苯海拉明、昂丹司瓊等治療；對(duì)于嗜睡、頭暈反應(yīng)則單純觀察，隨著用藥時(shí)間延長，上述反應(yīng)基本逐漸緩解或耐受。本觀察中便秘反應(yīng)發(fā)生率較國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道為低，可能與入組患者消化系統(tǒng)腫瘤所致進(jìn)食量少，采用腸外營養(yǎng)的原因有關(guān)。在便秘的患者中給予調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、藥物(番瀉葉、酚酞片等)導(dǎo)瀉、人工輔助排便(開塞露、灌腸)等手段，經(jīng)處理后便秘基本可緩解。本研究中嗜睡、頭暈、皮膚搔癢、排尿困難等反應(yīng)較少，但有個(gè)別患者因依從性和不良反應(yīng)綜合的原因退出觀察。總體上本觀察中芬太尼貼劑相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生頻率、種類和程度與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道大體一致[12-14],且未發(fā)現(xiàn)呼吸抑制等嚴(yán)重危及生命的不良反應(yīng)以及軀體或精神依賴性病例，與國內(nèi)報(bào)道相符[15-16]。

通過本觀察發(fā)現(xiàn)，在癌性腹脹患者的治療中，相對(duì)各種口服藥物，芬太尼貼劑因其經(jīng)皮吸收的給藥途徑使其在對(duì)難以口服藥物患者的治療中獨(dú)具優(yōu)勢，且治療效果明顯。本研究中最終完成觀察的61例患者使用芬太尼透皮貼劑后57.4%患者腹脹得到明顯緩解，24.6%患者得到部分緩解，差別具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。部分患者因腹脹癥狀緩解而使得飲食明顯增加，一定程度上改善了營養(yǎng)狀況，減少了靜脈營養(yǎng)帶來的血管刺激、周身不適、水腫等并發(fā)癥以及經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，間接減少了晚期腫瘤患者的治療相關(guān)痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。除飲食改善外，用藥后患者生活質(zhì)量也有了不同程度提高，表現(xiàn)在精神狀態(tài)、睡眠、治療依從性、與家屬及醫(yī)務(wù)人員的溝通配合等方面，患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。總之，芬太尼透皮貼劑為諸多癌性腹脹患者臨床癥狀的緩解提供了一種有效的處理方式，提高了患者生活質(zhì)量，減輕了患者痛苦和家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，建議在臨床姑息治療領(lǐng)域推廣應(yīng)用。

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(學(xué)術(shù)編輯：譚榜憲)

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Clinical observation of transdermal fentanyl for patients with cancer related abdominal distension

YU Xiao-li,HAN Ling-min,HAN Chun-shan

(DepartmentofOncologyMedicine,QingdaoCommercialWorker’sHospital,Qingdao266011,Shandong,China)

【Abstract】Objective：To evaluate the efficacy and safety of transdermal fentanyl for patients with cancer related abdominal distension.Methods：A total of 67 cancer patients in advanced stage with cancer related abdominal distension were treated with transdermal fentanyl for two weeks, while the drug dosages were titrated upwards according to the extent of pain relief.Evaluated outcomes included the degree of abdominal distention(by Numerical Rating Scale，NRS) and side effect(by Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE Version 4.0).Results：Abdominal distension was well controlled after administration of transdermal fentanyl.The mean scores decreased from 7.28 to 3.59 due to the treatment,which showed significant differences (P<0.001).The adverse drug reactions were well tolerated.Common side effects were nausea,dizziness, sedation and constipation.These symptoms were relieved or eliminated after symptomatic treatment or observation only.Conclusion：Transdermal fentanyl is effective in relieving abdominal distension of patients with advanced tumor,and can significantly improve the quality of life,with a low incidence of adverse reactions.Transdermal fentanyl can be recommended as an ideal drug for the patients with intractable cancer related abdominal distension.

【Key words】Transdermal fentanyl;Cancer induced abdominal distension;Palliative care;Quality of life

通訊作者：楊林，E-mail: linyangmd@163.com

作者簡介：徐浩(1985-)，男，陜西子洲人，碩士，講師，主要從腹部疾病影像診斷與介入治療。

收稿日期：

基金項(xiàng)目：南充市科學(xué)技術(shù)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)局項(xiàng)目(12A0014)2014-11-10

doi：10.3969/j.issn.1005-3697.2015.06.14

【中圖分類號(hào)】

【文章編號(hào)】1005-3697(2015)06-0790-04R730.53

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A