MRI指導下輕中度腦梗死超時間窗靜脈溶栓預后影響因素分析*

陳翠榮白青科趙振國隋海晶黃敬（1. 同濟大學附屬上海市第十人民醫院神經內科 上海 0007；.上海市浦東新區人民醫院神經內科上海 0199；.上海市浦東新區人民醫院放射科 上海 0199）基金項目：上海市浦東新區青年科技項目(PW014B-19)

MRI指導下輕中度腦梗死超時間窗靜脈溶栓預后影響因素分析*

陳翠榮1,2白青科2趙振國3隋海晶3黃敬1**
（1. 同濟大學附屬上海市第十人民醫院神經內科 上海 200072；2.上海市浦東新區人民醫院神經內科上海 201299；3.上海市浦東新區人民醫院放射科 上海 201299）
*基金項目：上海市浦東新區青年科技項目(PW2014B-19)

摘 要目的：探討影響輕、中度急性腦梗死超時間窗rt-PA靜脈溶栓預后的危險因素。方法：收集發病4.5~12 h內輕、中度腦梗死（NIHSS評分≤15分）193例，MRI評價存在缺血半暗帶47例，通過比較預后良好組和不良組之間的臨床資料，分析影響預后的獨立危險因素。結果：超時間窗溶栓47例病人中，多因素回歸分析顯示溶栓預后好與NIHSS評分低（OR 1.652，95%CI 1.391~3.814）、發病-給藥時間短（OR 0.968，95%CI 0.841~0.998）、溶栓前基礎血糖低（OR 2.010，95%CI 2.107~4.269）顯著相關。NIHSS評分和發病-溶栓時間關系散點圖揭示：超時間窗共47例病人中，預后良好38例，其中4.5~6 h占29例（76.32%），6~12 h占 9例且NIHSS評分≤7分；預后不良9例，其中有6例（66.67%）集中分布在6~12 h且NIHSS評分≥7分。結論：超時間窗患者溶栓前NIHSS評分低、血糖低、發病-溶栓時間短預后好，發病-溶栓時間越長，需要NIHSS較低，溶栓才可能獲益。

關鍵詞急性缺血性卒中 磁共振成像 血栓溶解療法 預后 Logistic回歸

The effect of MRI-based intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator on the prognosis of patients with mild-and-moderate
acute cerebral infarction and broadened therapeutic window*

CHEN Cuirong1,2, BAI Qingke2, ZHAO Zhenguo3, SUI Haijing3, HUANG Jing1**
(1. Department of Neurology, Shanghai Tenth People’s Hospital affiliated to Tongji University, Shanghai 200072, China; 2. Department of Neurology, the People’s Hospital of Pudong New District, Shanghai 201299, China; 3. Department of Radiology, the People’s Hospital of Pudong New District, Shanghai 201299, China)

ABSTRACTObjective: To investigate the risk factors of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA)in the prognosis of patients with mild-and-moderate acute cerebral infarction and broadened therapeutic window. Methods: One hundred and ninety-three cases of patients were primarily screened, who were diagnosed as mild-and-moderate cerebral infarction (NIHSS score ≤15 points) within 4.5~12 hours of acute stroke symptom onset. Clinical data between good and poor prognosis were compared in 47 cases with ischemic penumbra confirmed by brain MRI scanning and the independent factors affecting prognosis were analyzed. Results: Logistic regression analysis showed that the good prognosis of thrombolysis was significantly related to the lower baseline NIHSS score (OR 1.652, 95%CI 1.391~3.814), shorter onset-to-treatment time (OR 0.968, 95%CI 0.841~0.998) and lower blood glucose level (OR 2.010, 95%CI 2.107~4.269). Scatter diagram for NIHSS score and onset - thrombolysis time indicated that there were 38 cases with good prognosis in 47 patients with broadened therapeutic window, in which there were 29 cases of patients (76.32%) with 4.5~12 hours and 9 cases of the patients with 6~12

hours and NIHSS scores≤7, and 9 patients with poor outcomes, in which there were 6 patients (66.67%) with 6~12 hours and NIHSS scores≥7. Conclusion: Patients with low baseline NIHSS score, lower blood glucose level, shorter onset-to-treatment time before thrombolysis treatment have a better outcome. Patients may have a better outcome if they have longer onset-totreatment time but enough lower baseline NIHSS score before thrombolysis treatment.

KEY WORDSacute ischemic stroke; magnetic resonance imaging; thrombolysis; prognosis; logistic regression analysis.

急性腦梗死具有高發病率、高致殘率、高死亡率的特點，嚴重威脅著人類生命健康和生活質量。眾所周知，急性腦梗死患者獲益最大的治療是4.5 h內行rt-PA （recombinant tissue plasminogen activator）靜脈溶栓[1-2]，而許多患者因為各種原因致使溶栓時間窗內不能及時到院，且溶栓獲益的關鍵是存在缺血半暗帶，所以MRI指導下擴大時間窗溶栓治療成為當今研究的熱點，但是溶栓后臨床結局卻不一致[3-8]，故進一步明確影響擴大時間窗溶栓預后的危險因素對于提高擴大時間窗溶栓的安全性和有效性有指導意義。本研究選擇入住我院神經內科輕中度急性腦梗死（NIHSS評分≤15分）且發病時間窗為4.5~12 h內的患者，給予頭顱MR評價篩選后對存在缺血半暗帶者行rt-PA靜脈溶栓治療，對于預后良好和不良者的臨床資料進行對照分析以探討影響rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死患者臨床預后的相關因素。

1 資料與方法

1.1 對象

所有患者均來自本院2011年1月-2013年12月神經內科的住院患者，以連續方式入組，選擇發病4.5～12 h且NIHSS評分≤15分的急性期腦梗死患者行頭顱MRI篩查，符合標準行rt-PA靜脈溶栓。有關溶栓多個課題研究已經過醫院倫理委員會批準。

1.2 溶栓入組標準及排除標準

rt-PA入組標準及排除標準綜合參照2007年美國成人缺血性卒中急性期處理指南、2008年歐洲急性卒中協作研究III（ECASS III）制定的標準及2010年中國腦血管病防治指南[2,9]，具體如下。

入組標準：①年齡18～80歲；②癥狀符合缺血性腦卒中的診斷，并具有可評估的神經功能缺損；③卒中癥狀或體征出現從發病到治療的時間在4.5~12 h以內；④首次發病或既往卒中未遺留明顯后遺癥；⑤美國國立衛生院神經功能評分（NIHSS≤15分）并經頭顱MR評價存在缺血半暗帶；⑥患者家屬簽署知情同意書。

排除標準：①CT檢查發現高密度病灶（出血），MRI評價無缺血半暗帶；②嚴重的卒中癥狀（NIHSS＞15分）；③卒中癥狀在溶栓前迅速好轉；④6周內有卒中史；⑤發病初有癲癇發作；⑥實驗室檢查提示血小板計數＜100×109/L，紅細胞壓積＜25%；⑦難以控制的高血壓和高血糖（血壓＞180/110 mmHg、血糖＞22.2 mmol/L）；⑧有嚴重肝腎功能障礙；⑨MRI嚴重的白質疏松或有微出血情況；⑩患者在口服抗凝藥物，國際標準化比值（INR）＞1.5；?既往有腦出血、腫瘤、蛛網膜下腔出血、動靜脈畸形或動脈瘤病史；?近期內（30 d內）有過手術、實質性臟器的活檢、腰穿、外傷（包括頭外傷），內臟損傷或潰瘍出血性視網膜病或其他出血性眼部病變；?合并有房顫病史者。

1.3 方法

1.3.1 影像學檢查

所有患者均在頭部CT平掃檢查提示陰性后，再通過綠色通道行多模式MRI檢查，圖像采集后進行分析，存在缺血半暗帶者即刻進入溶栓流程。MRI檢查采用GE Signa 1.5T雙梯度MRI掃描儀（Signa excite II，GE Medical System），8通道頭顱線圈，所有患者均行常規DWI、T2WI、T1WI、PWI、SWI、3D-TOFMRA檢查后再行MRI灌注或對比增強磁共振血管成像（contrast enhanced magnetic resonance angiography，CE-MRA）檢查。圖像采用GE Advantage Windows工作站進行分析，DWI高信號而T2WI、FLAIR未見明顯高信號者提示為超急性期腦梗死。并根據灌注加權成像（perfusion weighted imaging，PWI）缺血區與擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）病灶區做缺血半暗帶（即PWI異常區體積與DWI異常區體積之差大于DWI體積的20%）分析。

1.3.2 溶栓方法

根據中國《臨床應用重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中專家共識》[10]，rt-PA使用劑量為

0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg。將總劑量的10%在注射器內混勻，1 min內推注。剩余的90%加入液體，靜脈滴注，持續1 h以上。溶栓治療24 h內不使用抗凝藥及抗血小板聚集藥物，24 h后CT復查無出血者給予抗血小板藥物。

1.3.3 觀察指標

對所有入組病例我們收集以下臨床資料：年齡，性別，起病-溶栓治療時間（OTT），血管危險因素（高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙等），既往卒中史、短暫性腦缺血發作（TIA）史，溶栓前血壓、血糖、血脂、糖化血紅蛋白，溶栓前白細胞計數、血小板計數、活化的部分凝血酶時間（APTT）、國際標準化比值（INR）。觀察并記錄患者治療前及治療后24 h、7 d、90 d的神經功能缺損評分（NIHSS評分），90 d生活質量評分（Barthel指數，BI評分）及90 d的功能恢復評分（mRS評分），記錄顱內出血、癥狀性顱內出血、預后良好、預后不良人數。在rt-PA靜脈溶栓前、溶栓后24 h或臨床觀察到患者缺血性腦卒中癥狀惡化時進行頭顱CT及MRA、MRI檢查。

1.3.4 療效評估

記錄rt-PA靜脈溶栓前和溶栓后24 h、7 d、90 d 的NIHSS評分及90 d改良Rankin評分（mRS）及生活質量Barthel指數（BI評分），根據ECASS Ⅲ試驗，NIHSS減少≥8分或NIHSS為0或1分認為臨床結局良好；mRS≤1分及Barthal指數≥95分也認為預后良好。

1.3.5 安全性評定

記錄溶栓后顱內出血、癥狀性顱內出血及90 d時病死率。顱內出血的發生以及嚴重性是根據歐洲急性卒中研究協會的標準制定的，癥狀性腦出血（SICH）指溶栓后36 d內引起的NIHSS（美國國立衛生研究院卒中量表）評分增加≥4分或死亡的顱內出血。

1.3.6 統計學分析

統計學方法所有檢測數據均采用SPSS 16.0統計軟件進行計算、分析，當P＜0.05時，具有統計學意義；計量資料以均數±標準差表示，兩樣均數間的比較采用獨立樣本的t檢驗；計數資料組間比較行χ2檢驗；影響預后的多因素分析采用Logistic回歸分析，P＜0.05被認為是統計上的顯著差異。

2 結果

2.1 一般結果

從2011年1月至2013年12月共收集發病4.5~12 h內的輕中度腦梗死（NIHSS評分≤15分）193例，MR評價后存在缺血半暗帶的47例行靜脈溶栓。其中男性31例，女性16例，年齡33~69歲，平均（56.2±12.4）歲，合并高血壓病37例，合并糖尿病6例，高脂血癥18例，吸煙16例，TIA或卒中病史3例，入院NIHSS評分在4~15分，平均（9.12±4.50）分。

2.2 超時間窗溶栓預后良好和不良組的因素分析

2.2.1 單因素分析

超時間窗溶栓患者分為兩組：預后良好組和預后不良組，對兩組患者年齡、性別、基線NIHSS評分、發病-給藥時間、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史、吸煙史、飲酒史、高脂血癥史、TIA或卒中史、溶栓前收縮壓、舒張壓、血糖、血脂情況分別進行t檢驗或χ2檢驗。結果發現基線NIHSS評分、基線血糖、溶栓前收縮壓、發病-溶栓時間兩組之間差異有統計學意義（表1）。

表1 預后良好和不良患者基線資料的比較[例（%）]

2.2.2 多因素Logistic回歸分析

以溶栓后是否預后不良為因變量（是=1，否=0），上述差異有統計學意義的指標為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，計算回歸系數、標準誤、P值、OR值及95%CI，結果顯示：NIHSS評分、發病-給藥時間、高血糖是缺血性腦卒中溶栓預后不良的獨立危險因素（表2）。

表2 影響預后指標的Logistic回歸分析

2.3 超時間窗溶栓NIHSS評分和發病-溶栓時間關系

散點圖列出了所有溶栓患者（圖1），而本文僅分析4.5-12 h且NIHSS評分在15以內的患者。4.5~12 h溶栓組所有病例NIHSS評分均在15分以內，總共47例，預后良好38例，其中29例（76.32%，29/38）集中分布在6 h以內，大于6 h預后良好的9例NIHSS評分≤7分，其中有7例（77.77%，7/9）在5分以內。預后不良9例，其中有6例（66.67%）集中分布在大于6 h，NIHSS評分≥7分。

圖1 不同時間窗NIHSS評分和發病-溶栓時間關系

3 討論

浦東新區人民醫院神經內科開展MRI指導下個體化rt-PA靜脈溶栓治療8年余，發現對于發病4.5～12 h缺血性腦卒中患者行頭顱MRI檢查后仍存在缺血半暗帶，溶栓治療后較多患者預后良好。參考國內學者的研究[11-13]，以NIHSS≤4分為輕度神經功能缺損，4＜ NIHSS≤15分為中度神經功能缺損，＞15分為嚴重的神經功能缺損，并提示對于發病4.5 d內的急性腦梗死，NIHSS評分＞15分為預后不良的獨立危險因素。對2011年前擴大時間窗溶栓的106例患者進行統計，預后良好的患者中，95%的患者溶栓前NIHSS評分在15分以下，故我們將時間窗擴大至12 h并NIHSS評分限定在15分進行病例篩選。

本研究分析47例rt-PA靜脈溶栓治療超時間窗急性缺血性腦卒中患者預后的轉歸，并對預后良好組和預后不良組Logistic多因素回歸分析，我們發現基線NIHSS評分、發病-溶栓時間、溶栓前血糖是影響預后的獨立危險因素。

NIHSS評分較全面地評價了腦卒中后的功能障礙，可操作性強，可信度較高，溶栓前NIHSS評分越高，提示病損范圍越大，血管損傷越嚴重。國內外多個研究已經證實：4.5 h內rt-PA靜脈溶栓，NIHSS基線評分是影響預后的獨立危險因素[14-17]，本研究中對于超時間窗患者進行多因素回歸分析得到相同的結論。NIHSS評分影響預后的可能原因推測如下[16]：①NIHSS評分越高，神經功能缺失越嚴重，影響后續康復；②大血管病變導致缺少有效側支循環，即使積極治療最終梗死區難以縮小；③容易引起嚴重腦水腫或并發腦實質出血。

“時間就是大腦，時間就是生命”的說法說明了時間窗的重要性，時間窗的選擇是溶栓治療成功與否的關鍵。Lees等[18]對NINDS、ECASS等8個溶栓臨床實驗進行薈萃分析，得出隨著發病-溶栓時間的延長，患者能夠獲得良好臨床結局越少（P=0.026 9）。本研究發現對超時間窗（4.5~12 h）仍遵循該規律。我們推測雖然超時間窗患者經MRI評價篩選后對存在缺血半暗帶者才予以溶栓治療，但仍存在以下可能性導致預后不良：①發病-溶栓時間越長再灌注損傷則越嚴重；②腦缺血時間較長，雖然有部分缺血半暗帶可挽救，但中心壞死區逐漸擴大，導致周圍有效的側支循環減少。

急性缺血性卒中有40%左右的患者在入院時血糖是升高的[19-21]，見于以下情況：①既往有糖尿病或病前未診斷的糖尿病、糖耐量異常；②既往無糖尿病，急性缺血性卒中引起的血糖代謝異常。后一種情況有學者認為是應激反應，腦水腫刺激下丘腦-垂體-腎上腺系統，某些激素水平如促腎上腺皮質激素、胰高血糖素等異常升高[22-23]。多個研究顯示，高血糖是缺血性卒中不良臨床結局的獨立預測因素[24-26]。高血糖影響溶栓預后的可能機制包括[26]：①既往有糖尿病或糖耐量減退者，高血糖導致顱內血管硬化，斑塊形成，影響血管再灌注，并增加顱內出血風險；②降低rt-PA活性，并通過損害細胞某些受體如膜聯蛋白II從而降低纖維蛋白溶解的活性；③降低血管反應性，增加血腦屏障通透性，促進自由基生成增加、鈣離子超載、破壞線粒體功能等機制而加重缺血性腦組織損傷。

由散點圖（圖1）我們發現隨著溶栓時間越長，預后良好的患者基線NIHSS評分越低；故我們推測對于輕度腦梗死（NIHSS≤5~6分）患者根據全身狀況可適當延長時間窗，甚至為了使更多病人在溶栓中獲益，不限制NIHSS評分的低限，NIHSS評分越低，組織時間窗越長，病人越有時間獲得溶栓的機會，所以我們對于小卒中應該給予更為積極的治療。比如：某患者NIHSS評分1~2分，即使發病11~12 h我們仍不能放棄溶栓評價。Wang等[27]認為對于小卒中給予更為積極的抗血小板治療對患者遠期預后有利。

綜上所述，超時間窗溶栓基線NIHSS評分、發病-溶栓時間、基線血糖是影響預后的獨立危險因素，本研究中對于時間窗4.5~6 h的腦梗死患者將NIHSS評分控制在≤15分預后較好；6~12 h的腦梗死將NIHSS評分控制在≤5~6分預后較好。本研究存在的不足之處在于單中心研究，樣本量較少，數據統計可能存在一定偏倚，需進一步擴大樣本量及多中心協作研究進一步證實。

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收稿日期：（2014-12-24）

通訊作者：**黃敬（1978-），女，副主任醫師，碩士生導師。主要研究方向：認知功能障礙的相關基礎與臨床研究；腦部缺血性小血管病的相關研究。Email：huangjing.neurology@gmail.com

文章編號：1006-1533(2015)05-0018-06

文獻標識碼：A

中圖分類號：R743.33