抗精神病藥物致深部靜脈血栓形成及肺栓塞的研究進展

孫振曉孫宇新于相芬

（1山東省臨沂市精神衛生中心精神科，山東 臨沂276005；2山東大學醫學院2013級，濟南250012）

抗精神病藥物致深部靜脈血栓形成及肺栓塞的研究進展

孫振曉1孫宇新2于相芬1

（1山東省臨沂市精神衛生中心精神科，山東 臨沂276005；2山東大學醫學院2013級，濟南250012）

精神疾病患者發生深部靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）及肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的危險性較正常人群高，典型及非典型抗精神病藥物均可引起。軀體約束、緊張癥及惡性綜合征（NMS）是精神疾病患者DVT及PE發生危險性增加的三種狀態。抗精神病藥物引起DVT及PE的病理生理機制涉及多個方面。應對精神疾病患者發生DVT或PE的危險因素進行評估，當患者同時存在多種危險因素時應作為高危人群，并有針對性地采取預防措施。

抗精神病藥物；深部靜脈血栓形成；肺栓塞；不良反應

深部靜脈血栓形成 （deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的年發生率為1/1 000人，在診斷后的最初3個月死亡率高達15%以上［1］。精神疾病患者發生DVT和PE的危險性較正常人群高［2］，尤其是精神分裂癥及雙相障礙患者［3］。精神疾病患者由于其自身疾病原因不能主動訴說DVT所致的腿痛，或PE所致的胸痛或呼吸困難；醫生也容易把這些軀體主訴歸因于焦慮障礙或精神疾病本身引起；PE可在沒有任何先兆的情況下發生，有時患者在重新開始步行時跌倒，激活靜止的栓子。由于這些原因導致對精神疾病患者的DVT及PE診斷延遲［1］。隨著抗精神病藥物的廣泛應用，其引起的DVT及PE也日益引起人們的關注。為了提高精神科臨床醫生的認識，本文對抗精神病藥物與DVT、PE發生的關系、抗精神病藥物所致DVT及PE的發生率、危險因素、病理生理機制、預防等作一綜述。

1 抗精神病藥物與DVT、PE發生的關系

已有多個研究探討了抗精神病藥物是否與靜脈血栓形成（venous thromboembolism，VTE）的危險性增加有關，以及抗精神病藥物種類、效價及劑量與VTE的關系。Allenet B等［4］調查28 723 771名成人中，服用抗精神病藥物者450 951例（1.6%），服用氟哌啶醇者最多（157 667例，35.0%），但78%的患者服用非典型抗精神病藥物。服用抗精神病藥物組PE的危險性高于全部人群［OR=1.17，95%CI（1.13，1.21），P＜0.001］，其中氯氮平引起PE的危險性最大，且與劑量大有關。Parker C等［5］對25 532例患者（15 975例DVT，9 557例PE）進行調查，并與89 491例正常人作對照。結果發現，在過去24個月服用抗精神病藥物者VTE的危險性較不服用抗精神病藥物者高32%［OR=1.32，95%CI（1.23，1.42）］，在過去 3個月內開始服用一種新的抗精神病藥物者，危險性增加至近2倍［OR=1.97，95%CI（1.66，2.33］，服用非典型抗精神病藥物者較服用典型抗精神病藥物者危險性大［非典型藥物調整OR=1.73，95%CI（1.37，2.17）；典型藥物調整OR=1.28，95%CI（1.18，1.38）］。服用低效價藥物較高效價藥物發生危險性有增加的趨勢［低效價藥物調整OR=1.99，95%CI（1.52，2.62）；高效價藥物調整OR=1.28，95%CI（1.18，1.38）］。估計所有年齡組患者VTE的發生例數為4（3～ 5）例/1 000人年，而在65歲以上年齡組為 10（7～ 13）例 /1 000人年，提示新近應用抗精神病藥物及應用非典型抗精神病藥物者發生VTE的危險性增加。Liperoti R等［6］對5個州療養院的療養員進行了回顧性隊列研究，選取19 940例新近應用抗精神病藥物者與112 078例未應用抗精神病藥物者進行6個月隨訪，結果發現，VTE住院率為0.91/100人年，DVT占77.6%，PE占22.4%。與不用藥物者比較，應用非典型抗精神病藥物增加了VTE的入院風險，利培酮［調整HR=1.98， 95%CI（1.40，2.78）］、奧氮平［調整 HR=1.87，95%CI（1.06，3.27）］、氯氮平及喹硫平［調整HR= 2.68，95%CI（1.15，6.28）］，吩噻嗪類藥物 ［調整HR=1.03，95%CI（0.60，1.77）］或其他典型抗精神病藥物［調整 HR=0.98，95%CI（0.52，1.87）］無明顯增加。提示應用非典型抗精神病藥物似乎增加VTE風險。

2 抗精神病藥物所致DVT、PE的發生率

有關抗精神病藥物所致DVT、PE發生率的報道甚少。H?gg S等［7］報道了1989年4月l日至2000年3月1日期間上報到瑞典藥物副作用顧問委員會的12例因應用氯氮平而引起VTE的病例，根據瑞典統計資料和藥物應用數據，整個瑞典服用氯氮平的人數估計約有2萬 ～ 7萬人，因此，估計氯氮平引起VTE的風險至少應為1/（2 000～6 000）人。陳衛華等［8］報道4 089例精神病人中，發生VTE 12例，發病率為0.29%。

3 抗精神病藥物所致DVT、PE的文獻報道

3.1 典型抗精神病藥物所致VTE

典型抗精神病藥物所致VTE早在20世紀50年代就有報道。尤其是低效價抗精神病藥物如氯丙嗪、甲硫噠嗪及程度較低的高效價抗精神病藥物如氟哌啶醇與VTE的關系密切［9-10］。Kamijo Y等［11］報道吩噻嗪類、丁酰苯類及苯甲酰胺類抗精神病藥物引起VTE的危險性大，在開始用藥的最初幾個月發生危險性最大。

3.2 非典型抗精神病藥物所致DVT、PE

隨著非典型抗精神病藥物的廣泛應用，其引起DVT、PE的報道逐漸增多。已有氯氮平、利培酮、奧氮平等藥物引起 DVT、PE的報道［7，12-34］，其中以氯氮平報道最多。各種非典型抗精神病藥物所致VTE的報道，見表1。

4 引起DVT及PE的危險因素

引起DVT的危險因素，至今公認的仍是1946 年Virchow首先提出VTE病因學的三大因素，即靜脈內血流滯緩、靜脈壁損傷和血液高凝狀態［35］。近代醫學研究則發現了諸多與DVT發病相關的危險因素，如抗凝血酶缺乏、先天性異常纖維蛋白原血癥、高同型半胱氨酸血癥、抗心磷脂抗體陽性、蛋白C缺乏、V因子Leiden突變、纖溶酶原缺乏、蛋白S缺乏、Ⅻ因子缺乏等。另有一些臨床現象如年齡、手術或創傷、臥床、制動、患有腫瘤、易栓癥、妊娠、長途旅游以及既往曾有DVT/PE病史等，也是與DVT發病相關的高危險因素［36］。文獻報道，軀體約束、緊張癥及惡性綜合征（NMS）是精神病患者DVT及PE發生危險性增加的三種狀態［1］。

4.1 軀體約束

有6例報道在軀體約束期間發生DVT或PE，通常采用仰臥位，約束時間較長，為 3～ 13天。在軀體約束期間發生的PE可發生于任何年齡，多為男性。其中2例患者抱怨胸痛或呼吸困難數日，被誤認為是焦慮或精神病癥狀。2例患者約束解除后不久跌倒，1例于解除約束后24小時內死亡，在約束期間常規給予抗精神病藥物治療。可能與軀體約束時患者不動，引起血流速度減慢以及在軀體約束時患者用力反抗，導致血管壁損傷有關［1］。

4.2 緊張癥

有5例報道及1個對20例PE患者的文獻復習發現，伴有精神運動性遲滯的嚴重緊張癥患者可發生DVT或PE［1］。McCall WV等［37］發現死于PE的患者常發生于緊張癥癥狀出現的第2周，且往往沒有預兆。在緊張癥期間常常給予抗精神病藥物、抗抑郁藥及苯二氮艸卓類藥物治療。可能與嚴重緊張癥時患者不動，引起血流速度減慢以及液體攝入不足，導致高凝狀態有關。

4.3 NMS

已有6例在NMS期間死于PE的報道，NMS以肌強直、發熱、精神狀態改變及自主神經功能紊亂為特征，部分患者有橫紋肌溶解。可能與NMS時患者不動，引起血流速度減慢，以及NMS患者的高熱及橫紋肌溶解引起高凝狀態有關［1］。

5 抗精神病藥物所致DVT、PE的病理生理機制

抗精神病藥物所致DVT、PE的病理生理機制尚未完全闡明。可能與以下因素有關：①抗精神病藥物，特別是低效價藥物，通過鎮靜作用，使患者活動減少，增加血液淤滯狀態［1］。②典型抗精神病藥物通過增加血小板的聚集引起高凝狀態［38-39］或通過高催乳素血癥間接地引起高凝狀態［40］。③典型抗精神病藥物和氯氮平通過增加狼瘡抗凝血因子及抗心磷脂抗體水平，增加血凝狀態［41-42］。④高同型半胱氨酸血癥也是一個有說服力的潛在機制，但高同型半胱氨酸血癥更可能與精神疾病本身有關［43］。⑤非典型抗精神病藥物引起鎮靜，活動減少及體質量增加是VTE的易患因素［33］。非典型抗精神病藥物如奧氮平、利培酮拮抗5-羥色胺（5-HT）2受體，引起5-HT增加，激發血小板聚集增加，從而增加血栓形成的危險性［44］。

6 抗精神病藥物所致DVT、PE的預防

DVT及 PE是致命性疾病，采取積極有效的預防措施至關重要。雖然抗精神病藥物可引起DVT及 PE，但要對所有服用抗精神病藥物的患者均采取預防措施顯然是行不通的。比較可行的做法是對患者發生DVT或PE的危險因素進行評估，當患者同時存在多種危險因素時應作為高危人群，并有針對性地采取預防措施。

首先，避免長期臥床或靜止不動，要有充足的運動量，充足的水分供應也很重要。其次，伴有其他VTE發生危險因素以及長時間軀體約束、嚴重緊張癥及NMS引起持續不動的患者是VTE發生的高危人群，在應用抗精神病藥物治療時，應采取預防措施，包括軀體鍛煉，穿彈性長筒襪，應用充氣擠壓裝置或皮下注射肝素等［45］。有學者建議在長期約束或嚴重緊張癥患者，根據其發生VTE的危險程度，進行經常性體格檢查，軀體鍛煉，甚至使用抗凝藥物。有學者甚至建議對所有不動的NMS患者均使用抗凝藥物［46］。第三，當患者出現下肢腫脹、疼痛或變色，胸痛或呼吸困難時應引起高度重視，進行詳細的體格檢查，必要時進行下肢多普勒超聲檢查、肺通氣灌注掃描或胸部螺旋CT檢查等，及時做出診斷，及時處理。

［1］VanNesteEG，VerbruggenW，LeysenM.Deepvenous thrombosis and pulmonary embolism in psychiatric setting［J］. Eur J Psychiat，2009，23（S1）：19-28.

［2］ Thomassen R，Vandenbroucke JP，Rosendaal FR.Antipsychotic medication and venous thrombosis［J］.Br J Psychiatry，2001，179（1）：63-66.

［3］ Strudsholm U，Johannessen L，Foldager L，et al.Increased risk for pulmonary embolism in patients with bipolar disorder［J］. Bipolar Disord，2005，7（1）：77-81.

［4］ Allenet B，Schmidlin S，Genty C，et al.Antipsychotic drugs and risk of pulmonary embolism［J］.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2012，21（1）：42-48.

［5］ Parker C，Coupland C，Hippisley-Cox J.Antipsychotic drugs and risk of venous thromboembolism：nested case-control study［J］. BMJ，2010，341：c4245.

［6］ Liperoti R，Pedone C，Lapane KL，et al.Venous thromboembolism among elderly patients treated with atypical and conventional antipsychotic agents［J］.Arch Intern Med，2005，165（22）：2677-2682.

［7］H?gg S，SpigsetO，S?derstr?mTG.Associationof venous thromboembolism and clozapine［J］.Lancet，2000，355（9210）：1155-1156.

［8］ 陳衛華，羅祥華.抗精神病藥物致靜脈血栓形成12例分析［J］.湖南醫學，1999，16（2）：121.

［9］Zornberg GL，Jick H.Antipsychotic drug use and risk of first-time idiopathic venous thromboembolism：A case control study［J］.Lancet，2000，356（9237）：1219-1223.

［10］Parkin L，Skegg DC，Herbison GP.Psychotropic drugs and fatal pulmonary embolism［J］.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2003，12 （8）：647-652.

［11］ Kamijo Y，Soma K，Nagai T.Acute massive pulmonary thromboembolism associated with risperidone and conventional phenothiazines［J］.Circ J，2003，67（1）：46-48.

［12］ Clardy J，Gale RH.Mortality risk and clozapine［J］.Am J Psychiatry，1995，152（4）：651.

［13］ Lacika S，Cooper JP.Pulmonary embolus possibly associated with clozapine treatment［J］.Can J Psychiatry，1999，44（4）：396-397.

［14］ CoodinS，BallegeerT.Clozapine therapy andpulmonary embolism［J］.Can J Psychiatry，2000，45（4）：395.

［15］ Maynes D.Bilateral pulmonary embolism in a patient on clozapine therapy［J］.Can J Psychiatry，2000，45（3）：296-297.

［16］Suttmann I，Dittert S，Landgraf R，et al.Clozapine and sudden death［J］.Lancet，2000，355（9206）：842-843.

［17］Ihde-SchollT，RolliML，JeffersonJW.Clozapine and pulmonaryembolus［J］.Am J Psychiatry，2001，158（3）：499-500.

［18］Anil AE，Ozkan B，Ulusahin A.Venous thromboembolism and clozapine：an association unresolved［J］.Gen Hosp Psychiatry，2003，25（1）：59-60.

［19］Pan R，John V，H?gg S.Clozapine and pulmonary embolism ［J］.Acta Psychiatr Scand，2003，108（1）：76-77.

［20］Selten JP，Büller H.Clozapine and venous thromboembolism：further evidence［J］.J Clin Psychiatry，2003，64（5）：609.

［21］FarahRE，MakhoulNM，FarahRE，etal.Fatalvenous thromboembolism associated with antipsychotic therapy［J］. Ann Pharmacother，2004，38（9）：1435-1438.

［22］Yang TY，Chung KJ，Huang TL，et al.Massive pulmonary embolism in a young patient on clozapine therapy［J］.J Emerg Med，2004，27（1）：27-29.

［23］余俊玲，張玉娟.氯氮平治療精神分裂癥致肺栓塞1例報道［J］.中國美容醫學，2011，20（5）：366.

［24］劉人申，汪作為，張少平.氯氮平致肺栓塞1例［J］.臨床精神醫學雜志，2007，17（1）：64.

［25］賀敬義，夏碧磊，郗洪光.氯氮平致靜脈血栓形成2例報告［J］.精神醫學雜志，1989（2）：56-57.

［26］周德潔，金艷玲，于正翠，等.氯氮平致靜脈血栓形成及靜脈炎3例［J］.山東精神醫學，1998，11（3）：68.

［27］劉惠群.氯氮平致下肢深靜脈血栓形成1例［J］.廣東醫學院學報，2007，25（4）：397.

［28］李茂霞，張衛芳，肖力群.氯氮平致下肢深靜脈血栓形成1例報告［J］.山東精神醫學，2003，16（3）：173.

［29］H?gg S，T?tting P，Spigset O.Olanzapine and venous thromboembolism［J］.Int Clin Psychopharmacol，2003，18（5）：299-300.

［30］WaageIM，Gedde-DahlA.Pulmonaryembolismpossibly associated with olanzapine treatment［J］.BMJ，2003，327（7428）：1384.

［31］Toki S，Morinobu S，Yoshino A，et al.A case of venous thromboembolism probably associated with hyperprolactinemia after the addition of olanzapine to typical antipsychotics［J］.J Clin Psychiatry，2004，65（11）：1576-1577.

［32］Zink M，Knopf U，Argiriou S，et al.A case of pulmonary thromboembolism and rhabdomyolysis during therapy with mirtazapine and risperidone［J］.J Clin Psychiatry，2006，67（5）：835.

［33］Sheikhmoonesi F，Bahari Saravi SF.Deep venous thrombosis and atypical antipsychotics：three cases report［J］.Daru，2012，20（1）：71-72.

［34］陳躍光，顧俊，胡偉，等.導管吸栓聯合靜脈溶栓成功救治奧氮平致肺栓塞一例［J］.介入放射學雜志，2011，20（12）：938-939.

［35］吳慶華，寇鐳.下肢深靜脈血栓形成的診斷和治療［J］.中華全科醫師雜志，2012，11（2）：89-92.

［36］張柏根.下肢深靜脈血栓形成的診斷與治療［J］.中華醫學雜志，2013，93（21）：1604-1606.

［37］McCall WV，Mann SC，Shelp FE.Fatal pulmonary embolism in the catatonic syndrome：two case reports and a literature review［J］.J Clin Psychiatry，1995，56（1）：21-25.

［38］Boullin DJ，Woods HF，Grimes RP，et al.Increasedplatelet aggregationresponsesto5-hydroxytryptamineinpatients taking chlorpromazine［J］.Br J Clin Pharmacol，1975，2（1）：29-35.

［39］ Orr MW，Boullin DJ.The relationship between changes in 5-HTinducedplateletaggregationandclinicalstatein patients treated with fluphenazine［J］.Br J Clin Pharmacol，1976，3（5）：925-928.

［40］ Wallaschofski H，Eigenthaler M，Kiefer M，et al.Hyperprolactinemia in patients on antipsychotic drugs causes ADP-stimulated platelet activation that might explain the increased risk for venous thromboembolism：pilot study［J］.J Clin Psychopharmacol，2003，23（5）：479-483.

［41］Canoso RT，De Oliveira RM，Nixon RA.Neuroleptic-associated autoantibodies.A prevalence study［J］.Biol Psychiatry，1990，27（8）：863-870.

［42］Davis S，Kern HB，Asokan R.Antiphospholipid antibodies associated with clozapine treatment［J］.Am J Hematol，1994，46 （2）：166-167.

［43］Applebaum J，Shimon H，Sela BA，et al.Homocysteine levels in newly admitted schizophrenic patients［J］.J Psychiatr Res，2004，38（4）：413-416.

［44］Koga M，Nakayama K.Body weight gain induced by a newer antipsychotic agent［J］.Acta Psychiatr Scand，2005，112（1）：75-76.

［45］Geerts WH，Pineo GF，Heit JA，et al.Prevention of venous thromboembolism：the Seventh ACCP Conference onantithrombotic and thrombolytic therapy［J］.Chest，2004，126（S3）：338-400.

［46］Van Harten PN，Van Agtmael MA.Complete anticoagulation for treatment of neuroleptic malignant syndrome［J］.Am J Psychiatry，1995，152（7）：1103-1104.

Progress in Research on Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism Induced by Antipsychotics

Sun Zhenxiao1，Sun Yuxin2，Yu Xiangfen1（1 Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China；2 Grade 2013，Medical College of Shandong University，Jinan 250012）

The risks of deep venous thrombosis（DVT）and pulmonary embolism（PE）are higher in psychiatric patients than in healthy populations，which may be induced by both typical and atypical antipsychotics.Physical restraint，catatonia and neuroleptic malignant syndrome are related to a higher risk of incidences of DVT and PE in psychiatric patients.Pathological and physiological mechanisms of DVT and PE are related to multiple respects.The risk factors of DVT and PE should be evaluated，and the psychiatric patients with multiple risk factors should be considered as high risk populations of DVT and PE，to whom the appropriate prophylactic measures are necessary.

Antipsychotics；Deep Venous Thrombosis；Pulmonary Embolism；Adverse Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.09.007

2016-06-15）

孫振曉，男，主任醫師。研究方向：臨床精神醫學。通訊作者：E-mail：szx.ywk@163.com